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自噬是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過(guò)程，借此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。

今天小編分享一篇發(fā)表在《Nature reviews Molecular cell biology》雜志上的關(guān)于自噬的綜述文章，IF:113.915。

摘要

維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器完整性和功能對(duì)于細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞活力至關(guān)重要。自噬是介導(dǎo)將各種細(xì)胞貨物運(yùn)送到溶酶體以進(jìn)行降解和回收的主要機(jī)制。大量研究表明自噬對(duì)疾病具有重要的保護(hù)作用。然而，在癌癥中，自噬在預(yù)防早期腫瘤發(fā)展與已建立和轉(zhuǎn)移性腫瘤的維持和代謝適應(yīng)方面的作用似乎相反。最近的研究不僅涉及自噬的腫瘤細(xì)胞內(nèi)在功能，還涉及自噬在腫瘤微環(huán)境和相關(guān)免疫細(xì)胞中的作用。關(guān)于自噬和相關(guān)過(guò)程如何影響癌癥發(fā)展和進(jìn)展的越來(lái)越多的證據(jù)有助于指導(dǎo)人們努力設(shè)計(jì)基于抑制或促進(jìn)自噬的抗癌治療。

在這篇綜述中，討論并剖析了自噬和自噬相關(guān)過(guò)程在腫瘤發(fā)展、維持和進(jìn)展過(guò)程中的不同功能。概述了關(guān)于這些過(guò)程在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的作用的最新發(fā)現(xiàn)，并描述了針對(duì)癌癥自噬過(guò)程的治療進(jìn)展。

前言

巨噬(Macroautophagy，簡(jiǎn)稱自噬)是促進(jìn)細(xì)胞物質(zhì)降解和再循環(huán)的關(guān)鍵穩(wěn)態(tài)途徑。在疾病中自噬的研究越來(lái)越受到人們的關(guān)注，例如，去除導(dǎo)致神經(jīng)變性的蛋白質(zhì)聚集體。在癌癥中，自噬的作用似乎更為復(fù)雜，取決于腫瘤階段、生物學(xué)和周圍的微環(huán)境。

在自噬過(guò)程中，一組自噬相關(guān) (ATG) 基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)雙膜囊泡的形成，稱為自噬體，它包裹細(xì)胞貨物并與溶酶體融合，通過(guò)溶酶體的活動(dòng)導(dǎo)致其內(nèi)容物降解水解酶（圖1）。ULK 復(fù)合物，包括 UNC-51 樣激酶 1 (ULK1) 和 ULK2、FIP200、ATG13 和 ATG101，啟動(dòng)自噬體形成并傳遞來(lái)自參與營(yíng)養(yǎng)和能量傳感的細(xì)胞信號(hào)中樞的信息。ULK 復(fù)合體的下游是自噬特異性 VPS34 復(fù)合體 I（包括 VPS34、beclin-1、ATG14 和 VPS15），它催化自噬膜上的磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)。PI3P 觸發(fā)自噬結(jié)合機(jī)制的募集，包括 ATG16L1–ATG5–ATG12 復(fù)合物、ATG3 和 ATG7。

圖1自噬受癌癥相關(guān)因素的調(diào)節(jié)，在腫瘤抑制中具有多種作用

本綜述討論了目前對(duì)自噬在癌癥發(fā)生、發(fā)展和治療過(guò)程中的作用的理解和最新進(jìn)展。同時(shí)還還討論了自噬在腫瘤環(huán)境中的作用，以及研究基質(zhì)細(xì)胞自噬如何影響腫瘤生物學(xué)各個(gè)方面的最新發(fā)現(xiàn)。此外，文章提出越來(lái)越多的證據(jù)表明 ATG 蛋白用于許多不同于經(jīng)典自噬的替代過(guò)程，這些過(guò)程被廣泛稱為“自噬相關(guān)”途徑。文章還討論了 ATG 蛋白的這些額外功能及其對(duì)惡性疾病進(jìn)展的潛在貢獻(xiàn)。最后，描述和討論了目前正在研究和開(kāi)發(fā)的治療進(jìn)展，以靶向自噬來(lái)治療腫瘤發(fā)展。

自噬的腫瘤抑制作用起初來(lái)自對(duì)編碼 beclin-1 的BECN1基因的研究。對(duì)乳腺癌細(xì)胞系和原發(fā)性乳腺腫瘤研究顯示BECN1的等位基因丟失頻繁，并且丟失等位基因的小鼠易患腫瘤。隨后的研究表明BECN1的等位基因丟失可能是與染色體 17q21 上的BRCA1腫瘤抑制基因相關(guān)聯(lián)的結(jié)果。

最近的研究涉及多種疾?。òò┌Y）中的選擇性自噬形式，有選擇地去除線粒體的線粒體自噬是最早被描述的最具特點(diǎn)的選擇性自噬形式之一。由于修復(fù)線粒體 DNA 和蛋白質(zhì)的機(jī)制不如在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中活躍的機(jī)制復(fù)雜和有效，因此線粒體保真度主要通過(guò)受損線粒體的自噬降解和新生生物發(fā)生的替代來(lái)保持。線粒體自噬在腫瘤抑制中的重要性通過(guò)受損線粒體在細(xì)胞中的積累得到證實(shí)，因其關(guān)鍵的自噬基因被刪除，導(dǎo)致 ROS 積累和 DNA 損傷。

正文

由于文章太長(zhǎng)，為了方便大家理解，小編將把正文分幾個(gè)部分解讀：

自噬在腫瘤進(jìn)展中的作用

支持自噬在維持既定癌癥中的作用的初步證據(jù)是基于以下發(fā)現(xiàn)：一些腫瘤組織表現(xiàn)出高水平的 LC3 斑點(diǎn)和脂化 LC3 (LC3-II)，表明自噬體積累。然而，這些基于組織的靜態(tài)讀數(shù)嚴(yán)格地僅顯示自噬體的水平，因此它們?cè)诤艽蟪潭壬蠠o(wú)法區(qū)分自噬的誘導(dǎo)或自噬體周轉(zhuǎn)的損傷。這種無(wú)法分析組織中的自噬通量仍然是研究人類癌癥自噬的主要限制。然而，多項(xiàng)臨床前研究表明，自噬支持各種癌基因激活和/或抑癌基因失活下游晚期腫瘤的生長(zhǎng)和代謝(圖 2 )。

圖 2自噬在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移中的作用

自噬在致癌激活后促進(jìn)癌癥

使用由致癌Ras驅(qū)動(dòng)的癌癥基因工程小鼠模型的研究表明，腫瘤發(fā)展需要功能性自噬途徑。RAS 基因通常在某些癌癥中發(fā)生突變：例如，90% 的胰腺導(dǎo)管腺癌涉及KRAS基因突變。在其激活狀態(tài)下，RAS 促進(jìn)腫瘤增殖和存活，并可單獨(dú)驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展。癌癥的進(jìn)展不僅受到促進(jìn)腫瘤發(fā)展的致癌因子（如 RAS）的激活的驅(qū)動(dòng)，而且受到限制腫瘤發(fā)展因素的喪失的驅(qū)動(dòng)。這些腫瘤抑制基因可以被 RAS 等致癌因子激活，并且還在腫瘤發(fā)展中的自噬背景下對(duì)它們進(jìn)行了研究。癌癥中兩個(gè)重要的腫瘤抑制基因是p53 （在小鼠中也稱為T(mén)rp53 ，在人類中稱為T(mén)P53）和Pten。小鼠的研究表明，在沒(méi)有自噬的情況下，刪除這些基因中的任何一個(gè)都可以減輕這種腫瘤發(fā)展的障礙。自噬在癌癥中的作用可能取決于驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)化的致癌病變的類型。因此，需要對(duì)其他腫瘤類型和其他模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確定自噬在如何促進(jìn)或抑制腫瘤發(fā)展。這些研究對(duì)于針對(duì)不同癌癥類型的治療途徑至關(guān)重要。

自噬與腫瘤代謝

腫瘤和正常組織之間的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別在于它們的新陳代謝。腫瘤通常會(huì)改變其代謝，使其更趨向于合成代謝，包括從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒庖约半S后將糖酵解中間體重新定向到生物合成途徑，例如磷酸戊糖途徑（核苷酸合成所需）。在這種情況下，盡管對(duì) ATP 產(chǎn)生的需求減少，但某些合成代謝反應(yīng)仍然需要線粒體功能，并且自噬可保持線粒體的完整性，事實(shí)證明，自噬喪失導(dǎo)致 KRAS 驅(qū)動(dòng)的癌癥中有缺陷的線粒體積累。而自噬抑制對(duì)原發(fā)性腫瘤代謝的這些影響可能導(dǎo)致有利于轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的代謝和氧化還原適應(yīng)（圖 2）。

除了線粒體自噬之外，自噬缺陷也可以促進(jìn)糖酵解代謝和 NRF2 驅(qū)動(dòng)的抗氧化程序，最終激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞傳播的代謝程序。

自噬在轉(zhuǎn)移中的雙重作用

目前，自噬對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移（癌癥患者死亡的主要原因）的作用仍存在爭(zhēng)議。初步工作提供的證據(jù)表明，自噬促進(jìn)了幾種對(duì)有效轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的生物學(xué)途徑，包括遷移和侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)、對(duì)分離誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（失巢凋亡）的抵抗力、對(duì)營(yíng)養(yǎng)剝奪的適應(yīng)和缺氧，以及在外來(lái)組織微環(huán)境中的存活（圖2)。這些促轉(zhuǎn)移作用激發(fā)了人們對(duì)自噬抑制的興趣，將其作為預(yù)防各種癌癥轉(zhuǎn)移性疾病和晚期復(fù)發(fā)性疾病的潛在治療策略。

自噬在腫瘤微環(huán)境中的作用

盡管大多數(shù)關(guān)于癌癥自噬的研究都集中在腫瘤細(xì)胞中 ATG 基因的遺傳缺失，但在體內(nèi)使用自噬調(diào)節(jié)劑時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵考慮因素是，此類藥物總是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞以及整個(gè)宿主周圍和遠(yuǎn)處的基質(zhì)細(xì)胞的自噬.。對(duì)模式生物的研究已經(jīng)開(kāi)始系統(tǒng)性闡明遺傳自噬抑制在各種宿主細(xì)胞中的作用。

自噬支持宿主-腫瘤代謝合作

腫瘤不是獨(dú)立的實(shí)體，而是與宿主基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞相關(guān)并協(xié)同發(fā)展。越來(lái)越多的證據(jù)表明宿主細(xì)胞中的自噬有助于腫瘤的合成代謝。自噬在不同宿主細(xì)胞中的重要作用是提供關(guān)鍵代謝物和氨基酸，增殖的腫瘤細(xì)胞利用這些代謝物來(lái)維持增殖腫瘤的核心代謝功能。研究表明，盡管自噬的全身治療靶向可能在神經(jīng)元等正常組織中產(chǎn)生不良副作用，但與腫瘤細(xì)胞特異性自噬靶向相比，宿主中的自噬抑制改善了針對(duì)腫瘤的治療反應(yīng)（圖3）。

圖3 宿主基質(zhì)細(xì)胞中的自噬支持促腫瘤發(fā)生的微環(huán)境

自噬支持癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的功能

基質(zhì)細(xì)胞自噬的其他作用與腫瘤發(fā)生有關(guān)，包括最顯著的蛋白質(zhì)分泌控制。基質(zhì)自噬的這些新作用在很大程度上已通過(guò)對(duì)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 的研究得到闡明，這些成纖維細(xì)胞存在于大多數(shù)實(shí)體瘤中，通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖。CAF分泌一系列生長(zhǎng)因子和血管生成因子、炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分和蛋白酶。

分泌性自噬

上述研究說(shuō)明了自噬在宿主基質(zhì)中的重要性，同時(shí)該領(lǐng)域?qū)ψ允煽刂萍?xì)胞外分泌的認(rèn)識(shí)也在不斷增加。除了其在溶酶體降解中的作用外，核心自噬機(jī)制現(xiàn)已涉及常規(guī)和非常規(guī)分泌途徑（圖3）。大多數(shù)了解自噬依賴性分泌的機(jī)制工作都集中在缺乏 N 末端信號(hào)肽的蛋白質(zhì)的非常規(guī)分泌上，使用統(tǒng)稱為分泌性自噬的多種機(jī)制。

在炎性體激活期間，IL-1β 通過(guò)質(zhì)膜上的gasdermin D孔釋放，表明自噬非依賴性途徑可能是生理環(huán)境中 IL-1β 分泌的主要模式。IL-1β 指導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的多效性功能，包括對(duì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的炎癥和血管生成的影響。因此，闡明分泌性自噬與gasdermin D介導(dǎo)的 IL-1β分泌之間的相對(duì)作用仍然是未來(lái)研究的重要課題。

目前，仍不確定自噬途徑是否在介導(dǎo)促腫瘤介質(zhì)的細(xì)胞外釋放中發(fā)揮任何直接作用。因此，自噬依賴性分泌的功能在癌癥和其他疾病病理學(xué)中，仍然是未來(lái)研究的重要領(lǐng)域。

自噬與腫瘤免疫

研究表明自噬對(duì)于調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)很重要，而宿主免疫反應(yīng)可調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展。例如：肝臟中的自噬通過(guò)刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)；在肺部，LKB1 缺失引起的自噬增強(qiáng)與抗原加工和呈遞減少相關(guān)，從而損害免疫檢查點(diǎn)阻斷療法。除了抗原呈遞外，自噬還通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境中的趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)控制免疫進(jìn)入腫瘤。

替代途徑中的 ATG 蛋白

除了自噬，幾種 ATG 蛋白在替代細(xì)胞通路中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，ATG 調(diào)節(jié)劑的基因調(diào)節(jié)不僅影響典型的降解自噬，而且影響其他過(guò)程。LC3在腫瘤發(fā)展中的相關(guān)過(guò)程觀察到一些吞噬囊泡被LC3修飾，從而鑒定出ATG蛋白在自噬體形成之外的非經(jīng)典作用。隨后的研究進(jìn)一步擴(kuò)展了 LC3 相關(guān)吞噬作用 (LAP) 的這一過(guò)程，并在核內(nèi)體、LC3相關(guān)吞噬(LANDO)和LDELS上發(fā)現(xiàn)了LAP樣LC3結(jié)合。

圖4 靶向癌癥治療的自噬

在 LAP 期間，LC3 結(jié)合需要獨(dú)特的 VPS34 復(fù)合物（包含 VPS34、UVRAG、beclin-1 和 VPS15）和自噬體形成抑制劑Rubicon（由RUBCN編碼）的活性。LAP 增強(qiáng)了溶酶體對(duì)吞噬體的募集和吞噬體內(nèi)容物的降解，從而通過(guò)促進(jìn)吞噬底物的清除來(lái)抑制促炎信號(hào)。通過(guò)骨髓細(xì)胞中的RUBCN缺失抑制 LAP顯示可增強(qiáng) 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的I 型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制。

除LAP外，還觀察到其他內(nèi)吞區(qū)室的LC3脂化。這些過(guò)程統(tǒng)稱為L(zhǎng)AP樣LC3脂化，它們與癌癥的相關(guān)性開(kāi)始顯現(xiàn)。LAP樣LC3脂化可由促溶酶體劑誘導(dǎo) ，包括高劑量的 HCQ 和離子載體（圖4）。鑒于 HCQ 在抗癌治療期間用作抑制自噬的藥物，研究LAP樣LC3脂化對(duì)HCQ抗腫瘤活性的作用非常關(guān)鍵。此外，嵌頓過(guò)程 （細(xì)胞入侵）已被證明可誘導(dǎo)內(nèi)化細(xì)胞周圍的嵌頓液泡上的LC3脂化，類似于LAP。這種LC3脂化促進(jìn)內(nèi)化細(xì)胞的死亡和溶酶體消化，并可能提供大分子來(lái)支持宿主細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，嵌頓可以通過(guò)支持腫瘤進(jìn)化和殺死鄰近的正常細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，從而提供LC3相關(guān)過(guò)程在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中的作用。

結(jié)論

綜上，我們需要更清楚地了解腫瘤如何克服自噬的生長(zhǎng)抑制作用以取得進(jìn)展，以及如何保留或恢復(fù)自噬以維持已建立腫瘤的生存和維持。盡管迄今為止在理解自噬如何影響癌癥方面取得了快速進(jìn)展，但只有當(dāng)這些問(wèn)題得到解決后，我們才能成功地利用現(xiàn)有和即將出現(xiàn)的新策略來(lái)抑制自噬，從而造福于癌癥患者。

主營(yíng)項(xiàng)目

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無(wú)創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書(shū)寫(xiě)作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿

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