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自噬是一個吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器并使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程，借此實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。

今天小編分享一篇發(fā)表在《Nature reviews Molecular cell biology》雜志上的關于自噬的綜述文章，IF:113.915。

摘要

維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細胞器完整性和功能對于細胞穩(wěn)態(tài)和細胞活力至關重要。自噬是介導將各種細胞貨物運送到溶酶體以進行降解和回收的主要機制。大量研究表明自噬對疾病具有重要的保護作用。然而，在癌癥中，自噬在預防早期腫瘤發(fā)展與已建立和轉(zhuǎn)移性腫瘤的維持和代謝適應方面的作用似乎相反。最近的研究不僅涉及自噬的腫瘤細胞內(nèi)在功能，還涉及自噬在腫瘤微環(huán)境和相關免疫細胞中的作用。關于自噬和相關過程如何影響癌癥發(fā)展和進展的越來越多的證據(jù)有助于指導人們努力設計基于抑制或促進自噬的抗癌治療。

在這篇綜述中，討論并剖析了自噬和自噬相關過程在腫瘤發(fā)展、維持和進展過程中的不同功能。概述了關于這些過程在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的作用的最新發(fā)現(xiàn)，并描述了針對癌癥自噬過程的治療進展。

前言

巨噬(Macroautophagy，簡稱自噬)是促進細胞物質(zhì)降解和再循環(huán)的關鍵穩(wěn)態(tài)途徑。在疾病中自噬的研究越來越受到人們的關注，例如，去除導致神經(jīng)變性的蛋白質(zhì)聚集體。在癌癥中，自噬的作用似乎更為復雜，取決于腫瘤階段、生物學和周圍的微環(huán)境。

在自噬過程中，一組自噬相關 (ATG) 基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)雙膜囊泡的形成，稱為自噬體，它包裹細胞貨物并與溶酶體融合，通過溶酶體的活動導致其內(nèi)容物降解水解酶（圖1）。ULK 復合物，包括 UNC-51 樣激酶 1 (ULK1) 和 ULK2、FIP200、ATG13 和 ATG101，啟動自噬體形成并傳遞來自參與營養(yǎng)和能量傳感的細胞信號中樞的信息。ULK 復合體的下游是自噬特異性 VPS34 復合體 I（包括 VPS34、beclin-1、ATG14 和 VPS15），它催化自噬膜上的磷脂酰肌醇3-磷酸(PI3P)。PI3P 觸發(fā)自噬結(jié)合機制的募集，包括 ATG16L1–ATG5–ATG12 復合物、ATG3 和 ATG7。

圖1自噬受癌癥相關因素的調(diào)節(jié)，在腫瘤抑制中具有多種作用

本綜述討論了目前對自噬在癌癥發(fā)生、發(fā)展和治療過程中的作用的理解和最新進展。同時還還討論了自噬在腫瘤環(huán)境中的作用，以及研究基質(zhì)細胞自噬如何影響腫瘤生物學各個方面的最新發(fā)現(xiàn)。此外，文章提出越來越多的證據(jù)表明 ATG 蛋白用于許多不同于經(jīng)典自噬的替代過程，這些過程被廣泛稱為“自噬相關”途徑。文章還討論了 ATG 蛋白的這些額外功能及其對惡性疾病進展的潛在貢獻。最后，描述和討論了目前正在研究和開發(fā)的治療進展，以靶向自噬來治療腫瘤發(fā)展。

自噬的腫瘤抑制作用起初來自對編碼 beclin-1 的BECN1基因的研究。對乳腺癌細胞系和原發(fā)性乳腺腫瘤研究顯示BECN1的等位基因丟失頻繁，并且丟失等位基因的小鼠易患腫瘤。隨后的研究表明BECN1的等位基因丟失可能是與染色體 17q21 上的BRCA1腫瘤抑制基因相關聯(lián)的結(jié)果。

最近的研究涉及多種疾?。òò┌Y）中的選擇性自噬形式，有選擇地去除線粒體的線粒體自噬是最早被描述的最具特點的選擇性自噬形式之一。由于修復線粒體 DNA 和蛋白質(zhì)的機制不如在細胞核和細胞質(zhì)中活躍的機制復雜和有效，因此線粒體保真度主要通過受損線粒體的自噬降解和新生生物發(fā)生的替代來保持。線粒體自噬在腫瘤抑制中的重要性通過受損線粒體在細胞中的積累得到證實，因其關鍵的自噬基因被刪除，導致 ROS 積累和 DNA 損傷。

正文

由于文章太長，為了方便大家理解，小編將把正文分幾個部分解讀：

自噬在腫瘤進展中的作用

支持自噬在維持既定癌癥中的作用的初步證據(jù)是基于以下發(fā)現(xiàn)：一些腫瘤組織表現(xiàn)出高水平的 LC3 斑點和脂化 LC3 (LC3-II)，表明自噬體積累。然而，這些基于組織的靜態(tài)讀數(shù)嚴格地僅顯示自噬體的水平，因此它們在很大程度上無法區(qū)分自噬的誘導或自噬體周轉(zhuǎn)的損傷。這種無法分析組織中的自噬通量仍然是研究人類癌癥自噬的主要限制。然而，多項臨床前研究表明，自噬支持各種癌基因激活和/或抑癌基因失活下游晚期腫瘤的生長和代謝(圖 2 )。

圖 2自噬在原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移中的作用

自噬在致癌激活后促進癌癥

使用由致癌Ras驅(qū)動的癌癥基因工程小鼠模型的研究表明，腫瘤發(fā)展需要功能性自噬途徑。RAS 基因通常在某些癌癥中發(fā)生突變：例如，90% 的胰腺導管腺癌涉及KRAS基因突變。在其激活狀態(tài)下，RAS 促進腫瘤增殖和存活，并可單獨驅(qū)動腫瘤發(fā)展。癌癥的進展不僅受到促進腫瘤發(fā)展的致癌因子（如 RAS）的激活的驅(qū)動，而且受到限制腫瘤發(fā)展因素的喪失的驅(qū)動。這些腫瘤抑制基因可以被 RAS 等致癌因子激活，并且還在腫瘤發(fā)展中的自噬背景下對它們進行了研究。癌癥中兩個重要的腫瘤抑制基因是p53 （在小鼠中也稱為Trp53 ，在人類中稱為TP53）和Pten。小鼠的研究表明，在沒有自噬的情況下，刪除這些基因中的任何一個都可以減輕這種腫瘤發(fā)展的障礙。自噬在癌癥中的作用可能取決于驅(qū)動轉(zhuǎn)化的致癌病變的類型。因此，需要對其他腫瘤類型和其他模型進行進一步研究，以確定自噬在如何促進或抑制腫瘤發(fā)展。這些研究對于針對不同癌癥類型的治療途徑至關重要。

自噬與腫瘤代謝

腫瘤和正常組織之間的一個關鍵區(qū)別在于它們的新陳代謝。腫瘤通常會改變其代謝，使其更趨向于合成代謝，包括從氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒庖约半S后將糖酵解中間體重新定向到生物合成途徑，例如磷酸戊糖途徑（核苷酸合成所需）。在這種情況下，盡管對 ATP 產(chǎn)生的需求減少，但某些合成代謝反應仍然需要線粒體功能，并且自噬可保持線粒體的完整性，事實證明，自噬喪失導致 KRAS 驅(qū)動的癌癥中有缺陷的線粒體積累。而自噬抑制對原發(fā)性腫瘤代謝的這些影響可能導致有利于轉(zhuǎn)移生長的代謝和氧化還原適應（圖 2）。

除了線粒體自噬之外，自噬缺陷也可以促進糖酵解代謝和 NRF2 驅(qū)動的抗氧化程序，最終激活促進腫瘤細胞傳播的代謝程序。

自噬在轉(zhuǎn)移中的雙重作用

目前，自噬對癌癥轉(zhuǎn)移（癌癥患者死亡的主要原因）的作用仍存在爭議。初步工作提供的證據(jù)表明，自噬促進了幾種對有效轉(zhuǎn)移至關重要的生物學途徑，包括遷移和侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)、對分離誘導的細胞死亡（失巢凋亡）的抵抗力、對營養(yǎng)剝奪的適應和缺氧，以及在外來組織微環(huán)境中的存活（圖2)。這些促轉(zhuǎn)移作用激發(fā)了人們對自噬抑制的興趣，將其作為預防各種癌癥轉(zhuǎn)移性疾病和晚期復發(fā)性疾病的潛在治療策略。

自噬在腫瘤微環(huán)境中的作用

盡管大多數(shù)關于癌癥自噬的研究都集中在腫瘤細胞中 ATG 基因的遺傳缺失，但在體內(nèi)使用自噬調(diào)節(jié)劑時的一個關鍵考慮因素是，此類藥物總是調(diào)節(jié)腫瘤細胞以及整個宿主周圍和遠處的基質(zhì)細胞的自噬.。對模式生物的研究已經(jīng)開始系統(tǒng)性闡明遺傳自噬抑制在各種宿主細胞中的作用。

自噬支持宿主-腫瘤代謝合作

腫瘤不是獨立的實體，而是與宿主基質(zhì)細胞和免疫細胞相關并協(xié)同發(fā)展。越來越多的證據(jù)表明宿主細胞中的自噬有助于腫瘤的合成代謝。自噬在不同宿主細胞中的重要作用是提供關鍵代謝物和氨基酸，增殖的腫瘤細胞利用這些代謝物來維持增殖腫瘤的核心代謝功能。研究表明，盡管自噬的全身治療靶向可能在神經(jīng)元等正常組織中產(chǎn)生不良副作用，但與腫瘤細胞特異性自噬靶向相比，宿主中的自噬抑制改善了針對腫瘤的治療反應（圖3）。

圖3 宿主基質(zhì)細胞中的自噬支持促腫瘤發(fā)生的微環(huán)境

自噬支持癌癥相關成纖維細胞的功能

基質(zhì)細胞自噬的其他作用與腫瘤發(fā)生有關，包括最顯著的蛋白質(zhì)分泌控制?；|(zhì)自噬的這些新作用在很大程度上已通過對癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 的研究得到闡明，這些成纖維細胞存在于大多數(shù)實體瘤中，通過多種機制調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖。CAF分泌一系列生長因子和血管生成因子、炎性細胞因子、細胞外基質(zhì)成分和蛋白酶。

分泌性自噬

上述研究說明了自噬在宿主基質(zhì)中的重要性，同時該領域?qū)ψ允煽刂萍毎夥置诘恼J識也在不斷增加。除了其在溶酶體降解中的作用外，核心自噬機制現(xiàn)已涉及常規(guī)和非常規(guī)分泌途徑（圖3）。大多數(shù)了解自噬依賴性分泌的機制工作都集中在缺乏 N 末端信號肽的蛋白質(zhì)的非常規(guī)分泌上，使用統(tǒng)稱為分泌性自噬的多種機制。

在炎性體激活期間，IL-1β 通過質(zhì)膜上的gasdermin D孔釋放，表明自噬非依賴性途徑可能是生理環(huán)境中 IL-1β 分泌的主要模式。IL-1β 指導腫瘤微環(huán)境中的多效性功能，包括對促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的炎癥和血管生成的影響。因此，闡明分泌性自噬與gasdermin D介導的 IL-1β分泌之間的相對作用仍然是未來研究的重要課題。

目前，仍不確定自噬途徑是否在介導促腫瘤介質(zhì)的細胞外釋放中發(fā)揮任何直接作用。因此，自噬依賴性分泌的功能在癌癥和其他疾病病理學中，仍然是未來研究的重要領域。

自噬與腫瘤免疫

研究表明自噬對于調(diào)節(jié)宿主免疫反應很重要，而宿主免疫反應可調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展。例如：肝臟中的自噬通過刺激調(diào)節(jié)性T細胞來抑制抗腫瘤T細胞反應；在肺部，LKB1 缺失引起的自噬增強與抗原加工和呈遞減少相關，從而損害免疫檢查點阻斷療法。除了抗原呈遞外，自噬還通過改變腫瘤微環(huán)境中的趨化因子和細胞因子表達來控制免疫進入腫瘤。

替代途徑中的 ATG 蛋白

除了自噬，幾種 ATG 蛋白在替代細胞通路中發(fā)揮著關鍵作用。因此，ATG 調(diào)節(jié)劑的基因調(diào)節(jié)不僅影響典型的降解自噬，而且影響其他過程。LC3在腫瘤發(fā)展中的相關過程觀察到一些吞噬囊泡被LC3修飾，從而鑒定出ATG蛋白在自噬體形成之外的非經(jīng)典作用。隨后的研究進一步擴展了 LC3 相關吞噬作用 (LAP) 的這一過程，并在核內(nèi)體、LC3相關吞噬(LANDO)和LDELS上發(fā)現(xiàn)了LAP樣LC3結(jié)合。

圖4 靶向癌癥治療的自噬

在 LAP 期間，LC3 結(jié)合需要獨特的 VPS34 復合物（包含 VPS34、UVRAG、beclin-1 和 VPS15）和自噬體形成抑制劑Rubicon（由RUBCN編碼）的活性。LAP 增強了溶酶體對吞噬體的募集和吞噬體內(nèi)容物的降解，從而通過促進吞噬底物的清除來抑制促炎信號。通過骨髓細胞中的RUBCN缺失抑制 LAP顯示可增強 腫瘤相關巨噬細胞中的I 型干擾素信號傳導，從而導致 T 細胞介導的腫瘤生長抑制。

除LAP外，還觀察到其他內(nèi)吞區(qū)室的LC3脂化。這些過程統(tǒng)稱為LAP樣LC3脂化，它們與癌癥的相關性開始顯現(xiàn)。LAP樣LC3脂化可由促溶酶體劑誘導 ，包括高劑量的 HCQ 和離子載體（圖4）。鑒于 HCQ 在抗癌治療期間用作抑制自噬的藥物，研究LAP樣LC3脂化對HCQ抗腫瘤活性的作用非常關鍵。此外，嵌頓過程 （細胞入侵）已被證明可誘導內(nèi)化細胞周圍的嵌頓液泡上的LC3脂化，類似于LAP。這種LC3脂化促進內(nèi)化細胞的死亡和溶酶體消化，并可能提供大分子來支持宿主細胞生長。因此，嵌頓可以通過支持腫瘤進化和殺死鄰近的正常細胞來促進腫瘤發(fā)生，從而提供LC3相關過程在腫瘤生長過程中的作用。

結(jié)論

綜上，我們需要更清楚地了解腫瘤如何克服自噬的生長抑制作用以取得進展，以及如何保留或恢復自噬以維持已建立腫瘤的生存和維持。盡管迄今為止在理解自噬如何影響癌癥方面取得了快速進展，但只有當這些問題得到解決后，我們才能成功地利用現(xiàn)有和即將出現(xiàn)的新策略來抑制自噬，從而造福于癌癥患者。

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