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說到乳酸化這個賽道，第一想到的就是一系列頂刊，這個賽道可以說是是臥虎藏龍！就乳酸化修飾的文章，隨隨便便找出一篇都很不錯，這不今天就發(fā)現(xiàn)一篇內(nèi)容是非常精彩的文章，跟著康旭禾一起來看看吧~

看文章之前咱們來看看這篇文章的作者：虞先濬教授，現(xiàn)任復(fù)大腫瘤醫(yī)院院長，主要研究集中在胰腺方向。總IF超過1600分，在《Cancer Cell》《Cell Res》《J Clin Oncol》等發(fā)表SCI論文260+，單篇論著最高IF 48.8.

可以看出虞教授也是咱們的標(biāo)桿人物了，大佬的思路可得好好學(xué)一下，那就說說該團(tuán)隊發(fā)表在Gut（IF 23.1）上的題為：Histone lactylation-driven feedback loop modulates cholesterol-linked immunosuppression in pancreatic cancer文章的亮點(diǎn)吧~ 

選題新穎：該研究聚焦組蛋白乳酸化對腫瘤微環(huán)境的影響，開辟了胰腺癌研究新視角。從代謝廢物乳酸切入，探索其作為信號分子在腫瘤中的調(diào)控作用，打破了對乳酸功能認(rèn)知的局限。

思路全面：研究通過多種組學(xué)分析（乳酸化組學(xué)、RNA測序、CUT&Tag等）篩選關(guān)鍵修飾位點(diǎn)和靶基因?qū)訉舆f進(jìn)地揭示關(guān)鍵機(jī)制，并提出新治療策略（組學(xué)分析是大多數(shù)頂刊文章中都是標(biāo)配思路，能夠更好的在分子層面揭示相應(yīng)機(jī)制，為后續(xù)課題的深入研究提供依據(jù)，康旭禾已經(jīng)幫很多小伙伴都進(jìn)行了專屬生信分析，有需要盡管來call！）

臨床需求：緊密圍繞胰腺癌臨床治療難題開展研究，努力尋找新的治療靶點(diǎn)和策略，為胰腺癌臨床治療提供了極具潛力的新方向，有望改善患者預(yù)后。

本文不僅有組蛋白乳酸化、代謝重編程等熱點(diǎn)，還利用干濕結(jié)合的思路，有熱點(diǎn)，有思路，有創(chuàng)新，這樣的文章怎么會發(fā)不了高分呢？你的發(fā)文小助手已就位，感興趣隨時來戳，無論是創(chuàng)新選題還是思路，亦或者是需要定制生信分析都沒有問題哦！

期刊：《Gut》

發(fā)表時間：2025年5月22日

研究意義：該研究主要旨在探究組蛋白乳酸化在胰腺癌中的作用，聚焦其對膽固醇代謝和抗腫瘤免疫的影響。

一句話概括：該文章通過多種實(shí)驗(yàn)方法，揭示了乳酸驅(qū)動的組蛋白乳酸化（如 H3K18la）通過激活 ACAT2 轉(zhuǎn)錄，形成與乳酸的正反饋循環(huán)，促進(jìn)膽固醇經(jīng) sEV 傳遞，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向免疫抑制性 M2 表型極化，且靶向降解 ACAT2 可增強(qiáng)免疫治療效果，為胰腺癌免疫治療提供新策略。

研究思路

結(jié)果展示（生信部分）

1.乳酸化組學(xué)分析顯示H3K18la修飾在胰腺癌組織中顯著富集，并且與較差預(yù)后相關(guān)。

修飾富集驗(yàn)證：通過對胰腺癌及配對正常組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組和乳酸化組分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中乳酸化（Kla）位點(diǎn)數(shù)量及整體修飾豐度顯著高于正常組織，其中H3K18la修飾水平升高最為明顯。

預(yù)后相關(guān)性：臨床數(shù)據(jù)表明，H3K18la高表達(dá)的胰腺癌患者總體生存率更差，提示該修飾可作為預(yù)后不良的標(biāo)志物。體外實(shí)驗(yàn)顯示，乳酸可劑量依賴性提升H3K18la水平，而糖酵解抑制劑則能降低其水平，表明H3K18la與腫瘤代謝重編程密切關(guān)聯(lián)。

2.RNA-seq和CUT&Tag分析顯示H3K18la修飾能顯著影響ACAT2基因的表達(dá)。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制：CUT&Tag分析發(fā)現(xiàn)，H3K18la在ACAT2基因啟動子區(qū)域顯著富集，草氨酸處理后該區(qū)域結(jié)合峰減少，提示H3K18la直接參與ACAT2的轉(zhuǎn)錄激活。RNA-seq顯示，抑制組蛋白乳酸化后ACAT2表達(dá)顯著下調(diào)，ChIP-qPCR 進(jìn)一步驗(yàn)證 H3K18la在ACAT2啟動子區(qū)的結(jié)合依賴于乳酸存在。

臨床與功能關(guān)聯(lián)：免疫熒光染色顯示ACAT2在胰腺癌組織中高表達(dá)，且與H3K18la水平呈正相關(guān)；隊列分析表明ACAT2高表達(dá)與患者不良預(yù)后相關(guān)。

3.ACAT2基因的雙重功能驗(yàn)證

代謝重編程功能：ACAT2作為乙酰轉(zhuǎn)移酶，抑制其泛素化降解，穩(wěn)定MTCH2蛋白。MTCH2 穩(wěn)定會破壞OXPHOS，促進(jìn)乳酸生成，形成 “乳酸-H3K18la-ACAT2-MTCH2” 正反饋循環(huán)，加劇腫瘤代謝重編程。

免疫調(diào)節(jié)功能：ACAT2 促進(jìn)膽固醇合成并通過sEVs分泌，sEV-膽固醇可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)TAMs向免疫抑制性M2表型極化，同時抑制CD8+T細(xì)胞功能，重塑免疫抑制微環(huán)境。靶向降解 ACAT2的PROTAC 藥物（AP1）可逆轉(zhuǎn)上述過程，與抗 PD-1 抗體聯(lián)用顯著增強(qiáng)腫瘤抑制效果。

本研究通過組蛋白乳酸化、RNA-seq和CUT&Tag等技術(shù)證實(shí)，H3K18la在胰腺癌組織中顯著富集，與患者不良預(yù)后相關(guān)。H3K18la通過表觀遺傳調(diào)控促進(jìn)ACAT2表達(dá)，而ACAT2兼具代謝重編程（促進(jìn)乳酸生成）和免疫調(diào)節(jié)（通過sEV-膽固醇誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化）雙重功能。靶向降解ACAT2的PROTAC藥物（AP1）可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果（未來還可以通過EWAS探究H3K18la與其他組蛋白修飾的協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)聯(lián)合分析揭示乳酸-膽固醇代謝的串?dāng)_機(jī)制等）。

ACAT2在胰腺癌中的作用我們知道了，那在其它腫瘤中的作用呢？它是否能作為預(yù)后標(biāo)志物呢？這個單基因已經(jīng)給到你了，圍繞它直接就能開展很多新的選題。對單基因感興趣的小伙伴們可以直接找康旭禾幫你設(shè)計專屬思路！還需要其他創(chuàng)新選題的滴滴，多年經(jīng)驗(yàn)，保證讓您滿意！

主營項目

1. 動物實(shí)驗(yàn)

動物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動生化檢測等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測、熒光定量PCR、絕對定量PCR、端粒酶長度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動植物營養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤色、協(xié)助投稿

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