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文章基本信息

周楊、姚兵等團(tuán)隊在《Cancer Cell》（IF=48.8）發(fā)表的研究揭示，缺氧誘導(dǎo)因子 - 1α（HIF-1α）調(diào)控腫瘤銅死亡，其核心機(jī)制包括 HIF-1α 通過激活 PDK1/3 抑制線粒體 TCA 循環(huán)關(guān)鍵酶 DLAT 表達(dá)、促進(jìn)金屬硫蛋白 MT2A 積累以螯合線粒體銅，以及銅離子直接結(jié)合 HIF-1α 抑制其泛素化降解并穩(wěn)定蛋白

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.015

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文章概述

研究背景

銅死亡機(jī)制與銅穩(wěn)態(tài)失衡及 TCA 循環(huán)中脂?；鞍桩惓＞奂嚓P(guān)。實體腫瘤常處于缺氧微環(huán)境，而缺氧被證實可抑制銅死亡，但具體分子機(jī)制尚不明確。此前研究已知缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 在腫瘤代謝重編程和生存中起關(guān)鍵作用，但其與銅死亡的關(guān)聯(lián)尚未被系統(tǒng)研究。

本研究核心發(fā)現(xiàn)

1. HIF-1α 通過轉(zhuǎn)錄激活 PDK1/3，磷酸化并泛素化降解 TCA 循環(huán)關(guān)鍵酶 DLAT，阻斷線粒體代謝，減少銅離子結(jié)合靶點(diǎn)。

2. HIF-1α 誘導(dǎo)金屬硫蛋白 MT2A 表達(dá)，通過螯合胞質(zhì)銅離子減少線粒體銅蓄積，從而抑制銅死亡。

3. 銅離子直接結(jié)合 HIF-1α，抑制其泛素化降解，形成 “銅 - HIF-1α” 正反饋回路，增強(qiáng)糖酵解代謝以適應(yīng)銅脅迫。

研究機(jī)制圖

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文獻(xiàn)精讀

（1）HIF-1α驅(qū)動缺氧腫瘤微環(huán)境中的銅死亡抵抗