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慢性阻塞性肺病（COPD）影響著全球 3 億多人的健康。COPD的臨床特征包括咳痰、慢性咳嗽、喘息、起效緩慢和持續(xù)時間長。常見的治療策略包括戒煙、支氣管擴張劑治療、輔助供氧、肺康復(fù)和肺移植。香煙煙霧（CS）是公認的COPD危險因素，其引起的氧化應(yīng)激與導(dǎo)致細胞衰老和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的各種機制有關(guān)。在COPD病程中，CS誘導(dǎo)上皮細胞和成纖維細胞中衰老標志物p16、p19和p21的表達。這種早衰表型使得細胞失去再生能力，從而阻止肺細胞的更新和修復(fù)，最終導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展。然而，CS導(dǎo)致肺上皮細胞早衰的分子機制仍未闡明。

一篇發(fā)表在《International Journal Of Biological Sciences》期刊中題為"Regulation of lung epithelial cell senescence in smoking-induced COPD/emphysema by microR-125a-5p via Sp1 mediation of SIRT1/HIF-1α"的論文，從microRNA的角度揭示了CS損傷和肺上皮細胞衰老的機制。

該研究發(fā)現(xiàn)，與非吸煙者相比，正常吸煙者和 COPD吸煙患者的肺組織中衰老標志物β-半乳糖苷酶和衰老相關(guān)蛋白的表達明顯增加。其中，這些衰老標志物在COPD吸煙患者肺組織中的表達最為顯著。隨后為了確定細胞衰老與COPD/肺氣腫之間的關(guān)系，研究人員將小鼠暴露于具有 0、100、200或300 mg/m3總顆粒物（TPM）的CS環(huán)境中16周。TPM越濃，肺組織中β-半乳糖苷酶陽性細胞的百分比越高。肺組織中p21和p27水平也隨之升高，并伴隨著SASP因子分泌的增加。數(shù)據(jù)表明COPD/肺氣腫與CS誘導(dǎo)的肺上皮細胞衰老有關(guān)。

該研究進一步發(fā)現(xiàn)，miR-125a-5p調(diào)控基因表達并促進細胞衰老。與對照組相比，正常吸煙者和COPD吸煙患者miR-125a-5p水平升高。當(dāng)敲低miR-125a-5p時，細胞衰老標志物p21和p27減少，β-半乳糖苷酶陽性細胞數(shù)目減少，MLE-12細胞衰老相關(guān)分泌表型（SASP）表型受到抑制。此外，研究人員將miR-125a-5p抑制劑滴注到小鼠的鼻子中。通過這種方式敲低小鼠肺組織中miR-125a-5p的水平，發(fā)現(xiàn)CS暴露引起的肺衰老程度降低。因此可以確定，miR-125a-5p是細胞衰老的調(diào)節(jié)因子，其參與CS誘導(dǎo)的肺上皮細胞衰老過程。

為了確定miR-125a-5p的靶標，該研究進一步采用了生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫挖掘分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA 3'-UTR區(qū)域，其過表達與熒光素酶活性的抑制有關(guān)。此外，敲低miR-125a-5p后，Sp1蛋白水平升高。這些結(jié)果表明，miR-125a-5p靶向Sp1 mRNA，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控Sp1蛋白的表達。

隨后，為了證實miR-125a-5p通過調(diào)節(jié)Sp1參與CS誘導(dǎo)的MLE-12細胞的衰老過程，采用miR-125a-5p抑制劑和Sp1 siRNA轉(zhuǎn)染香煙煙霧提取物（CSE）處理的MLE-12細胞。結(jié)果顯示，Sp1敲低降低了miR-125a-5p抑制劑對MLE-12細胞衰老的抑制作用，Sp1和SIRT1表達水平降低，HIF-1α乙?；缴?，細胞衰老標志物p21和p27上調(diào)。β-半乳糖苷酶染色結(jié)果和SASP分泌水平測定結(jié)果均證實了這一點。在暴露于CS的COPD/肺氣腫模型小鼠中，敲低miR-125a-5p減輕了CS引起的肺氣腫，肺衰老指數(shù)蛋白和通路蛋白受到抑制。結(jié)果表明miR-125a-5p通過Sp1/SIRT1/HIF-1α通過，促進CSE介導(dǎo)的MLE-12細胞衰老和SASP因子分泌。這些發(fā)現(xiàn)為COPD的發(fā)病機制提供了實驗室證據(jù)，為后續(xù)研究新的思路，也為疾病治療提供了新靶點。

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