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細(xì)胞有許多“花樣”死亡方式，比如大家常見的細(xì)胞凋亡、焦亡、鐵死亡等等。

不同細(xì)胞死亡方式的時(shí)間線

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

不同的細(xì)胞死亡方式有其特異的生化特征，形態(tài)特征及調(diào)控路徑等。一起來了解......

01

細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡（Apoptosis），又稱細(xì)胞自殺，是細(xì)胞在基因控制下主動(dòng)死亡的過程，這種細(xì)胞死亡方式有助于從組織中移除不必要或有害的細(xì)胞，而不觸發(fā)炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)：

◆ 細(xì)胞收縮：細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞膜變得更加緊密。

◆ 核凝集和碎裂：細(xì)胞核物質(zhì)凝聚，并最終分裂成較小的片段。

◆ 細(xì)胞膜改變：細(xì)胞膜的組成發(fā)生變化，特別是膜磷脂的外翻，使得細(xì)胞被免疫細(xì)胞識(shí)別并清除。

◆ 細(xì)胞碎片形成：細(xì)胞被切割成多個(gè)包含細(xì)胞器和細(xì)胞核碎片的小體，這些小體被稱為細(xì)胞碎片或凋亡小體。

細(xì)胞凋亡分為外源性凋亡和內(nèi)源性凋亡。

外源性凋亡就是，當(dāng)它細(xì)胞接受到外界通知它死亡的信號(hào)的時(shí)候，它通過一系列復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，自己將自己破壞，導(dǎo)致死亡。

內(nèi)源性凋亡就是它感應(yīng)到自身內(nèi)部出現(xiàn)了一些問題的時(shí)候（比如DNA遭到破壞），也可能觸發(fā)它啟動(dòng)它的自殺程序，導(dǎo)致它的死亡。

外源性通路（Extrinsic pathway）通常由細(xì)胞表面的死亡受體與相關(guān)配體（如TNF-α、FasL、TRAIL）引發(fā)結(jié)合引發(fā)，進(jìn)而誘導(dǎo)受體激活，導(dǎo)致死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）的形成。該復(fù)合體的成員包括銜接蛋白FADD和TRADD，它們招募和激活caspase-8/caspase-10，然后可以激活下游效應(yīng)器caspase（caspase-3、caspase-7）。激活后的caspase可直接降解細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡。

內(nèi)源性通路（Intrinsic pathway）主要通過線粒體受損和氧化應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)。這個(gè)過程受到Bcl-2家族中蛋白質(zhì)活性之間平衡的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。

當(dāng)具有BH3結(jié)構(gòu)域（如BAD、BID和BIM）的促凋亡家族成員在細(xì)胞應(yīng)激期間通過表達(dá)變化或通過翻譯后修飾被激活時(shí)，促凋亡蛋白BAX和BAK誘導(dǎo)線粒體外膜通透性(MOMP)增加，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中。然后游離細(xì)胞色素C與Apaf-1形成稱為凋亡小體的復(fù)合物，激活caspase-9，進(jìn)而激活caspase-3等執(zhí)行酶，引發(fā)細(xì)胞死亡。

內(nèi)在和外在途徑最終都依賴于半胱天冬酶家族特定成員的蛋白酶活性。

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

02

壞死性凋亡

壞死性凋亡（Necroptosis）是類似于細(xì)胞壞死的一種程序性細(xì)胞死亡形式，當(dāng)細(xì)胞在炎癥、氧化或缺血應(yīng)激后未能正常發(fā)生細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞壞死性凋亡就會(huì)作為凋亡的“替補(bǔ)”方式被采用。

不同于凋亡，壞死性凋亡不依賴于caspase活性，但需要RIPK3調(diào)控的MLKL磷酸化。這種磷酸化事件使MLKL在質(zhì)膜上產(chǎn)生孔復(fù)合體，從而導(dǎo)致DAMP的分泌、細(xì)胞腫脹和膜破裂。

大多數(shù)關(guān)于壞死性凋亡分子機(jī)制的研究涉及腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路。通常，TNF通過NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)激活促炎基因來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

03

細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）又稱細(xì)胞炎性壞死，是由炎癥小體引發(fā)的一種細(xì)胞程序性死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物釋放進(jìn)而引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。

在存在病原體相關(guān)的分子模式（PAMP）或細(xì)胞衍生的損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）的情況下，細(xì)菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)感染會(huì)激活焦亡。

發(fā)生焦亡的細(xì)胞顯示細(xì)胞腫脹、膜起泡、DNA斷裂和最終細(xì)胞裂解等特征。但是，細(xì)胞核通常保持完整，這與凋亡和壞死性凋亡中觀察到的細(xì)胞核破壞現(xiàn)象不同。

在經(jīng)典途徑中，PAMPs和DAMPs接受細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子刺激并與pro-caspase-1和ASC組裝形成炎癥小體和活性caspase-1。Cleaved-caspase-1裂解GSDMD和pro-IL-1β/18。N-GSDMD通過形成非選擇性孔來穿透細(xì)胞膜，進(jìn)一步導(dǎo)致水流入、裂解和死亡。此外，IL-1β和IL-18是從N-GSDMD形成的孔中分泌出來的。

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

04

鐵死亡

鐵死亡（Ferroptosis）是于2012年首次提出的一種由鐵依賴的氧化損傷引起的非調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，其特征在于線粒體變小、線粒體嵴減少、線粒體膜密度增加和線粒體膜破裂增加。

鐵死亡是由磷脂過氧化作用引起的，這一過程依賴于代謝產(chǎn)物活性氧(ROS)、含有多不飽和脂肪酸鏈(PUFA-PL)的磷脂和過渡金屬鐵，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間信號(hào)和環(huán)境壓力可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和ROS水平影響鐵死亡。

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

05

細(xì)胞自噬

自噬（Autophagy）是是指細(xì)胞利用溶酶體降解，選擇性地清除自身受損、衰老或過剩的生物大分子和細(xì)胞器，釋放出游離小分子供細(xì)胞回收利用的正常動(dòng)態(tài)生命過程。

細(xì)胞自噬的過程主要包括隔離膜(Phagophore)的形成、擴(kuò)展、自噬體(Autophagosome)的形成、自噬體與溶酶體融合后形成自噬溶酶體(Autophagolysosome)，自噬溶酶體形成后，內(nèi)含物被溶酶體中的水解酶消化。

自噬發(fā)生在四個(gè)階段：誘導(dǎo)、成核、延伸、融合，每個(gè)步驟都有調(diào)節(jié)點(diǎn)。

◆ 自噬誘導(dǎo)階段（Induction）：主要通過ATG1/ULK1復(fù)合體介導(dǎo)，以及mTORC1的參與。

◆ 前體成核階段（Nucleation）：主要由Vps34-Beclin1復(fù)合體介導(dǎo)，參與吞噬泡成核；還可召集ATG12-ATG5-ATG16復(fù)合物及LC3，促進(jìn)吞噬泡膜的延伸。

◆ 延伸階段（Elongation）：自噬前體形成之后，吞噬泡膜會(huì)繼續(xù)延伸，直至完全包裹內(nèi)容物。自噬體的延伸主要依賴于兩個(gè)類泛素化的系統(tǒng)：a）ATG12的結(jié)合過程；b）LC3 的修飾過程。

◆ 自噬體成熟階段：隨著自噬體的擴(kuò)張和封閉，自噬體經(jīng)歷成熟過程，包括清除在自噬體外膜上的ATGs蛋白，招募負(fù)責(zé)溶酶體傳遞的蛋白和介導(dǎo)與溶酶體融合的蛋白。

◆ 自噬體與溶酶體融合階段（Fusion）：自噬體與溶酶體融合形成自溶酶體，自噬溶酶體通過水解酶降解其內(nèi)容物，并將剩余物質(zhì)輸出到細(xì)胞質(zhì)中以供再利用。

（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

總結(jié)

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主營(yíng)項(xiàng)目

1

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等

2

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3

分子生物學(xué)

PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等

4

蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5

病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6

生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7

多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8

整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿

END

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