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近三十年來，腫瘤治療領(lǐng)域在免疫療法、靶向藥物及聯(lián)合治療方案的推動(dòng)下實(shí)現(xiàn)了突破性進(jìn)展。然而臨床數(shù)據(jù)顯示，超過80%的治療方案難以實(shí)現(xiàn)完全治愈，即使獲得顯著初期療效的病例也常面臨腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥性轉(zhuǎn)化的問題。值得注意的是，近年研究證實(shí)腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤耐藥、免疫逃逸及轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等腫瘤進(jìn)展中具有決定性作用。

什么是腫瘤微環(huán)境？

腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞及其周邊基質(zhì)共同構(gòu)成的動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)，包括多種類型的基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）、免疫細(xì)胞 （T和B 淋巴細(xì)胞等） 和細(xì)胞外成分 （細(xì)胞因子、生長因子、激素、細(xì)胞外基質(zhì) ECM 等），這些物質(zhì)通過血管網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行物質(zhì)交換，形成支持腫瘤存活的特殊微生態(tài)。

腫瘤微環(huán)境有什么影響？

腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境間的交互作用機(jī)制很復(fù)雜，主體分為：

1.直接接觸機(jī)制：通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的物理性接觸；

2. 間接調(diào)控機(jī)制：借助可溶性分子（生長因子、趨化因子、外泌體等）進(jìn)行信息傳遞。

交互作用通過激活近分泌/旁分泌信號(hào)通路，顯著影響腫瘤的生物學(xué)行為，具體表現(xiàn)為：

①促進(jìn)增殖與抗凋亡 

②誘導(dǎo)血管新生 

③建立免疫抑制屏障

 ④啟動(dòng)轉(zhuǎn)移程序。

基于此，調(diào)控腫瘤微環(huán)境已成為克服耐藥性、抑制轉(zhuǎn)移和提高治療應(yīng)答的重要研究方向。

腫瘤微環(huán)境靶向策略

1. 靶向腫瘤血管生成

腫瘤的血管形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，它受到惡性細(xì)胞和非惡性細(xì)胞通過自分泌和旁分泌信號(hào)通路產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴(yán)格調(diào)控。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF/VEGF-A）是參與內(nèi)皮細(xì)胞（EC）激活的主要促血管生成因子，但許多其他生長因子也具有促血管生成作用，例如成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）和表皮生長因子（EGF）。

此外，研究還表明，mTOR 通路和血管生成調(diào)節(jié)之間也有緊密聯(lián)系。

2. 靶向免疫系統(tǒng)

在免疫細(xì)胞的組成方面，腫瘤微環(huán)境在不同類型的癌癥中顯示出很大的多樣性。

根據(jù)腫瘤免疫浸潤程度，可將TME分為"冷腫瘤"（低免疫浸潤）和"熱腫瘤"（高免疫浸潤）兩類。雖然一些腫瘤幾乎沒有炎癥信號(hào)，但其他腫瘤則顯示出大量的免疫細(xì)胞在外周或浸潤在腫瘤內(nèi)。腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境的特點(diǎn)是炎癥介質(zhì)的慢性過表達(dá)，免疫系統(tǒng)難以識(shí)別異常細(xì)胞并清除它們，即免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞無反應(yīng)。

考慮到免疫系統(tǒng)在腫瘤中的作用，可以通過：

■ 巨噬細(xì)胞表型調(diào)控

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是微環(huán)境中最豐富的先天免疫細(xì)胞，為了響應(yīng)微環(huán)境的變化，巨噬細(xì)胞可以極化為兩種類型：M1 和 M2。

M1 型巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12，增強(qiáng) T 細(xì)胞功能，并參與抗腫瘤免疫，而 M2-型巨噬細(xì)胞釋放抗炎細(xì)胞因子，如 IL-10、TGF-β 和精氨酸酶，抑制 T 細(xì)胞功能，參與促腫瘤生長。相比之下，TAM 通常表現(xiàn)出 M2 樣表型。

目前正在努力開發(fā)靶向 M2 細(xì)胞或?qū)?M2 重新編程為 M1 細(xì)胞的治療方法。CSF-1 是巨噬細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，在腫瘤中的含量往往很高，是癌癥患者預(yù)后不良的指標(biāo)。如 CSF-1R 激酶抑制劑 BLZ945 通過減少 M2 巨噬細(xì)胞極化阻止腫瘤進(jìn)展并改善多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率。

■ 炎癥通路干預(yù)（包括一些腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間相互作用時(shí)被激活的炎癥信號(hào)通路）

癌癥相關(guān)的慢性炎癥是癌組織的共同特征，其形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及環(huán)境因素與癌組織本身之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。

癌組織中浸潤的炎癥細(xì)胞主要是慢性炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 等。炎癥反應(yīng)的最初目標(biāo)是消除外來入侵者或受損組織。然而，炎性細(xì)胞的組成和功能通常在微環(huán)境中發(fā)生變化，會(huì)產(chǎn)生免疫抑制并有助于腫瘤免疫逃逸。如腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞通過 NF-κB 和 STAT3 促進(jìn)炎癥和免疫抑制，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別，參與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥和腫瘤血管生成。

另外，與炎癥有關(guān)的 COX-2 以及趨化因子，例如 CXCR4，CCR5，CX3CR1 的異常也與腫瘤微環(huán)境有關(guān)。

■ 免疫檢查點(diǎn)調(diào)控

刺激免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性已被廣泛用于防止腫瘤進(jìn)展，在免疫治療策略中，GM-CSF 因子的應(yīng)用尤為突出。GM-CSF 可刺激巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上的抗原呈遞，進(jìn)而刺激了抗癌抗體的抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC)。此外，靶向腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)還在于靶向免疫檢查點(diǎn)抑制劑。免疫檢查點(diǎn)的靶向/抑制主要集中在細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受體 (PD-1) 及其配體 PD-L1，如 Ipilimumab、Pembrolizumab。

3. 靶向外泌體

癌癥衍生的外泌體 (CCEs) 是腫瘤微環(huán)境形成的重要參與者，在癌癥和基質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中具有重要作用，這將導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的成熟和腫瘤的生長和增殖。

總結(jié)

癌癥的發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程。

從各類實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在大多數(shù)情況下，其生長依賴于局部微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是由癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞逐漸啟動(dòng)和建立的。癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用通過細(xì)胞間接觸或微環(huán)境中的可溶性小分子促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

在這個(gè)過程中，癌細(xì)胞通過這些相互作用改變了基質(zhì)細(xì)胞的一些特性。反過來，改變的基質(zhì)細(xì)胞以類似的方式影響癌細(xì)胞的行為。而所有涉及的基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞因子都可能作為微環(huán)境正常化的靶點(diǎn)。另外，還可靶向腫瘤微環(huán)境代謝相關(guān)的靶點(diǎn) HIF-1α、ROS、IDO 酶等。

目前正在研究和開發(fā)許多方法來使癌癥治療的腫瘤微環(huán)境正?；?。但毫無疑問的是，同時(shí)靶向癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞比單獨(dú)靶向癌細(xì)胞更有效，也更具有挑戰(zhàn)性。

主營項(xiàng)目

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤色、協(xié)助投稿

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