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毋庸置疑，鐵死亡已然成為國自然關(guān)注的大熱點。小編今天另辟蹊徑，帶大家看看鐵死亡的好兄弟“鐵自噬（Ferritinophagy）”有沒有借著大哥的聲望站起來~

鐵自噬國自然研究現(xiàn)狀

鐵自噬作為國自然研究的新方向，近三年中標(biāo)率不斷攀升。2023年鐵自噬相關(guān)中標(biāo)項目已達(dá)10篇以上，涉及肺纖維化、慢阻肺、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤、腎損傷和肝損傷等多種疾病類型。玩轉(zhuǎn)國自然的大佬們也緊跟當(dāng)前研究潮流，將鐵自噬和鐵死亡、相分離、免疫等研究熱點進行交互機制研究，屬實是掌握了國自然的“流量密碼”。小編在此先“pick”一下鐵自噬這位“潛力股”，期待其能在未來引領(lǐng)科研新浪潮！

鐵自噬的介紹

什么是鐵自噬

實際上，鐵自噬按分類來說屬于自噬范疇。

如果按被降解底物特異性來分類的話，自噬可以分為非選擇性自噬和選擇性自噬兩大類（圖2）。

非選擇性自噬就是我們常說的自噬，即細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)和能量供應(yīng)時，利用溶酶體降解細(xì)胞器及蛋白等物質(zhì)的過程，這里對被降解的底物沒有什么特別的要求。

而選擇性自噬，它可以通過受體識別并降解特定靶標(biāo)，如受損的細(xì)胞器（線粒體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、溶酶體自噬等）、蛋白復(fù)合物（聚集體自噬）、入侵的微生物（異體自噬）、鐵蛋白（鐵自噬）、糖原（糖自噬）等，從而在細(xì)胞質(zhì)量控制中發(fā)揮重要作用。

鐵自噬的關(guān)鍵機制

鐵自噬又稱鐵蛋白自噬，是指通過特異性降解鐵蛋白（Ferritin），釋放鐵離子調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的過程。

根據(jù)鐵自噬的概念，不難看出其核心在于鐵蛋白的降解。因此想要探索鐵自噬的奧秘，小編不得不先帶大家了解一下運輸鐵蛋白的“司機”——NCOA4（核受體共激活因子4）。

◆ NCOA4的基本情況：

人源的NCOA4具有兩個不同的轉(zhuǎn)錄本變體：NCOA4α和NCOA4β。其中NCOA4α的C末端結(jié)構(gòu)域存在FTH1（鐵蛋白重鏈）和HERC2（E3泛素連接酶）結(jié)合位點，參與鐵自噬過程

 NCOA4的生理作用：

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵水平較低時，NCOA4與FTH1結(jié)合，形成NCOA4-鐵蛋白復(fù)合物介導(dǎo)鐵自噬的發(fā)生；而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵水平較高時，HERC2與NCOA4結(jié)合介導(dǎo)其泛素化降解抑制鐵自噬進而減少鐵釋放。HERC2、FTH1兩者與NCOA4的競爭結(jié)合關(guān)系可以動態(tài)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鐵含量的平衡及鐵自噬的發(fā)生程度

◆ NCOA4介導(dǎo)鐵自噬的過程：

接下來，讓我們一起來詳細(xì)看看NCOA4是怎么在鐵自噬中發(fā)揮作用的吧~

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)缺乏鐵時，NCOA4與FTH1“接頭”，引導(dǎo)其進入自噬溶酶體進行降解，釋放出儲存的鐵離子。完成任務(wù)后，NCOA4這位不知疲倦的“司機”并未松懈，而是再次投身新一輪鐵自噬過程，確保細(xì)胞內(nèi)鐵離子的供應(yīng)源源不斷。

圖4 鐵自噬發(fā)生過程示意圖及文字解析

（圖片來源：PMID_38110359）

親如兄弟的鐵自噬&鐵死亡

鐵自噬和鐵死亡兩兄弟為了它們的大家族“鐵穩(wěn)態(tài)”也是煞費苦心~

據(jù)悉，鐵自噬可以為細(xì)胞提供必需的鐵，維持細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)。然而，鐵自噬過度激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵離子積累過多，進而通過芬頓（Fenton）反應(yīng)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生，誘導(dǎo)鐵死亡

這樣看來，鐵自噬更像是給鐵死亡輸送武器的兄弟，亦或鐵死亡是為鐵自噬兜底的大哥~無論二者關(guān)系如何，我們可以明確的是鐵自噬參與調(diào)控細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，是誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一。所以在鐵自噬的相關(guān)研究中，多數(shù)也能看到鐵死亡這位兄弟的身影。

鐵自噬&鐵死亡文獻解讀

“光說不練假把式”，接下來，小編將通過一篇文獻帶大家快速拿捏它們！

文章題目

ATM通過磷酸化NCOA4調(diào)控鐵自噬和鐵死亡

研究內(nèi)容

該研究表明Ser/Thr蛋白激酶ATM是DNA損傷反應(yīng)的主要傳感器，也是鐵死亡的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。機制上，ATM通過磷酸化NCOA4控制細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的游離鐵，促進NCOA4-FTH1相互作用，從而驅(qū)動鐵自噬介導(dǎo)的鐵死亡并加劇脂質(zhì)過氧化的發(fā)生。

研究思路

這篇文獻采用熒光探針染色、Western blot、免疫共沉淀（Co-IP）和免疫熒光雙染等多種技術(shù)手段，并輔助使用鐵螯合劑、鐵死亡誘導(dǎo)劑、自噬抑制劑，全方面、多角度地檢測了細(xì)胞中鐵自噬的發(fā)生情況，以及ATM通過磷酸化NCOA4協(xié)調(diào)鐵自噬和鐵死亡的作用機制。文章論證清晰，論據(jù)充分，不失為一份入門鐵自噬的好指南。

圖6 鐵自噬文章技術(shù)路線

鐵自噬的檢測方法匯總

由于鐵自噬結(jié)合了鐵代謝和自噬的關(guān)鍵特征，在進行檢測時需要涉及鐵自噬相關(guān)因子表達(dá)、鐵自噬關(guān)鍵因子向自噬溶酶體轉(zhuǎn)運過程、自噬水平變化和鐵含量變化等多個方面，以充分證明鐵自噬的發(fā)生。

為了更好地觀察鐵自噬過程變化，文獻中常常會采用一些誘導(dǎo)劑或抑制劑干預(yù)鐵自噬水平，主要有三大類：鐵螯合劑、自噬誘導(dǎo)劑/抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑/抑制劑。

下面，小編對鐵自噬的常見檢測方法和相關(guān)誘導(dǎo)劑/抑制劑進行了匯總，快來一起get吧~

鐵自噬檢測指標(biāo)及方法

關(guān)于鐵自噬的相關(guān)內(nèi)容小編今天就向大家介紹到這里了，如果小伙伴們對該方向感興趣，不妨去找找您研究的課題與NCOA4是否有關(guān)聯(lián)性，找找NCOA4的上游機制，沒準(zhǔn)就發(fā)現(xiàn)新課題了~

本期的分享就到這里嘍，對我們文章感興趣的小伙伴們，記得關(guān)注哦！保持思念，我們下期見！

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