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21世紀(jì)是生命科學(xué)迅速發(fā)展的世紀(jì)。作為科研人員，不僅要腳踏實(shí)地、心無(wú)旁騖，還要“眼觀六路，耳聽(tīng)八方”，實(shí)時(shí)掌握科研動(dòng)態(tài)。今天小編要說(shuō)的是銅死亡（Cuproptosis），想必大家對(duì)銅死亡并不陌生，畢竟它的問(wèn)世，可以說(shuō)是掀起了學(xué)術(shù)界一片巨浪。但小伙伴們真的了解銅死亡嗎？沒(méi)關(guān)系，小編馬上就會(huì)讓你好好熟識(shí)“它”。

銅（Cu）是一種重要的膳食微量營(yíng)養(yǎng)素，包括Cu+（還原型）和Cu2+（氧化型）兩種離子形式參與細(xì)胞生理功能的酶促調(diào)節(jié)。

那么Cu是怎么進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮功能的呢？

第一步，在進(jìn)入細(xì)胞之前，Cu2+被金屬還原酶吸附在細(xì)胞表面，并被還原為Cu+；

第二步，由高親和力銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（CTR1，也稱SLC31A1）介導(dǎo)攝取以特異性吸收Cu+；

第三步，進(jìn)入循環(huán)后，Cu+被金屬硫蛋白（MT）螯合以進(jìn)行儲(chǔ)存，或與血漿蛋白如銅藍(lán)蛋白（CP）結(jié)合被運(yùn)輸?shù)狡鞴俸徒M織；

第四步，Cu通過(guò)不同的蛋白質(zhì)載體穿梭到蛋白質(zhì)靶點(diǎn)。具體蛋白質(zhì)載體介導(dǎo)的生物學(xué)過(guò)程匯總?cè)缦卤恚?/p>

圖1 具體蛋白質(zhì)載體介導(dǎo)的生物學(xué)過(guò)程匯總

圖2 銅代謝途徑

（圖片來(lái)源：PMID_36774340）

了解銅代謝后，小伙伴們肯定也會(huì)好奇銅死亡的歷史淵源。我們都知道不積跬步無(wú)以至千里，量變引發(fā)質(zhì)變。銅死亡被鑒定為一種新形式的細(xì)胞死亡方式，當(dāng)然也離不開(kāi)前人在銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡上的工作積累。那接下來(lái)，小編就要帶大家見(jiàn)識(shí)下“大牛”總結(jié)的銅死亡的“前世今生”。話不多說(shuō)，看圖！為方便大家觀賞下圖，小編對(duì)下圖進(jìn)行了翻譯，不得不說(shuō)，小編真貼心~

圖3 銅死亡發(fā)現(xiàn)時(shí)間軸

（圖片來(lái)源：PMID_36882769）

說(shuō)到這，小編還要通過(guò)大神的“銅死亡示意模型”重提銅死亡的病理機(jī)制，畢竟這是銅死亡研究的基礎(chǔ)，那是相當(dāng)重要。

銅死亡機(jī)制來(lái)了?。。?/p>

銅離子載體elesclomol可以結(jié)合細(xì)胞外Cu2+并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)室。FDX1將Cu2+還原為Cu+，抑制Fe–S簇蛋白合成。FDX1/LIAS是蛋白質(zhì)脂?；纳嫌握{(diào)節(jié)因子，可調(diào)控線粒體酶如DLAT脂?；?，Cu+可與TCA循環(huán)中脂?；腄LAT結(jié)合，誘導(dǎo)脂?；鞍踪|(zhì)聚集。這些異常過(guò)程共同導(dǎo)致蛋白毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外，銅螯合劑如TTM可抑制銅死亡，而鐵死亡抑制劑（Fer-1）、壞死抑制劑（Nec-1）和氧化應(yīng)激抑制劑（NAC）等對(duì)銅死亡沒(méi)有影響。

圖4 銅死亡示意模型

（圖片來(lái)源：PMID_36414625）

了解這些后，小伙伴們是不是迫切的想知道，如果進(jìn)行銅死亡相關(guān)研究，可以有哪些檢測(cè)方法和檢測(cè)指標(biāo)呢？別急，小編這就傾情獻(xiàn)上。

圖5 銅死亡檢測(cè)方法匯總

最后，小編要給大家分享2023年3月發(fā)表在《Advanced Materials》（IF=27.4）上題為“Cuproptosis Induced by ROS Responsive Nanoparticles with Elesclomol and Copper Combined with αPD-L1 for Enhanced Cancer Immunotherapy”的銅死亡相關(guān)高分文獻(xiàn)，讓我們看看“人家”是怎么做的。

該研究首先通過(guò)生信分析發(fā)現(xiàn)，銅死亡相關(guān)分子DLAT與膀胱癌患者無(wú)病生存率相關(guān)，并且DLAT與PD-L1表達(dá)相關(guān)。然后制備負(fù)載銅離子載體和銅離子的ROS敏感納米顆粒（NP@ESCu），一方面通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)探究NP@ESCu的抗腫瘤活性、基因調(diào)控功能及對(duì)PD-L1表達(dá)和銅死亡的影響；另一方面通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行NP@ESCu生物安全及靶向分布檢測(cè)，繼而體內(nèi)探究NP@ESCu抗腫瘤作用及腫瘤微環(huán)境重編程功能。最后證實(shí)聯(lián)合NP@ESCu與PD-L1抗體（αPD-L1）可增強(qiáng)癌癥免疫治療。主要研究路線如下：

圖6 NP@ESCu誘導(dǎo)癌細(xì)胞銅死亡，聯(lián)合αPD-L1增強(qiáng)癌癥治療

（圖片內(nèi)容來(lái)源：PMID_36916030）

主營(yíng)項(xiàng)目

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無(wú)創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書(shū)寫(xiě)作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿

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