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在腫瘤的復(fù)雜世界里，代謝異常與免疫逃逸始終是兩大核心難題。最新研究發(fā)現(xiàn)，一種由乳酸驅(qū)動的賴氨酸乳?；揎棧↙actylation），正成為連接代謝與免疫的關(guān)鍵 “分子橋梁”。它不僅重塑腫瘤微環(huán)境（TME），還為腫瘤耐藥（靶向治療、免疫治療、化療）提供了溫床。今天，我們將深入解讀這一前沿領(lǐng)域，揭開腫瘤代謝調(diào)控的神秘面紗。

一、乳酸化修飾：從代謝廢物到致癌信使

長久以來，乳酸被視為腫瘤細(xì)胞糖酵解的“廢物”，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，它竟是一種關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控分子。

什么是乳?；揎?？

乳酸通過與組蛋白或非組蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合，形成乳?；嚢彼幔↘la），直接調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或蛋白質(zhì)功能。這一過程由“writers”（如 p300、AARS1/2）和“erasers”（如HDACs、SIRT3）精準(zhǔn)調(diào)控，在腫瘤中呈現(xiàn)異常激活。

組蛋白乳?；恨D(zhuǎn)錄調(diào)控的“加速器”

組蛋白H3K18la、H3K9la等修飾可激活癌基因（如-Myc、PD-L1）或抑制抑癌基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。例如，在肝癌中，H3K18la通過激活YTHDC1重塑脂質(zhì)代謝，加速腫瘤進(jìn)展。

非組蛋白乳?；汗δ苤厮艿摹半[形推手”

非組蛋白如NUPR1、ARG1、MRE11 等的乳?；芍苯诱{(diào)控免疫逃逸（如PD-L1 表達(dá)）、DNA 損傷修復(fù)（如同源重組修復(fù)通路）及代謝重編程（如糖酵解增強(qiáng)）。

二、腫瘤微環(huán)境：乳酰化修飾的“主戰(zhàn)場”

腫瘤微環(huán)境中的每一類細(xì)胞，都可能成為乳酰化修飾的“受害者”，共同構(gòu)筑耐藥屏障：

1. 免疫細(xì)胞：從 “抗癌衛(wèi)士” 到 “幫兇”

(1）CD8+ T 細(xì)胞：乳酰化修飾可誘導(dǎo)其表面 PD-1 高表達(dá)，導(dǎo)致功能耗竭，對 PD-1 抑制劑治療失效。

(2）調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）：乳酸通過乳酰化修飾 MOESIN 蛋白，增強(qiáng) TGF-β信號通路，促進(jìn)Tregs 增殖并抑制抗腫瘤免疫。

(3）腫瘤浸潤髓系細(xì)胞（TAMs/MDSCs）：

①巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中扮演著關(guān)鍵角色。乳酸通過組蛋白與非組蛋白乳酸化重編程巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。巨噬細(xì)胞通過H3K18la激ARG1，抑制CD8+ T細(xì)胞功能。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院代智教授的科研團(tuán)隊2025年在Advanced Science （IF=14.3，中科院1區(qū)）發(fā)表的題目為“Lactylation-Driven NUPR1 Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Macrophages in Hepatocellular Carcinoma”論文中探討了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中高表達(dá)的核蛋白1（NUPR1）基因在介導(dǎo)免疫抑制及影響免疫治療效果中的作用。他們通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)集的綜合分析及體外/體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)，證實(shí)NUPR1是TAMs中的關(guān)鍵調(diào)控因子。NUPR1 的上調(diào)與M2型巨噬細(xì)胞極化增強(qiáng)、免疫檢查點(diǎn)PD-L1和SIRPA 表達(dá)增加相關(guān)，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭及免疫治療應(yīng)答減弱。機(jī)制上，NUPR1通過抑制ER和JNK信號通路，營造有利于腫瘤進(jìn)展的免疫抑制微環(huán)境。此外，腫瘤來源的乳酸通過組蛋白乳?；险{(diào)巨噬細(xì)胞中NUPR1的表達(dá)，形成加劇免疫抑制的正反饋循環(huán)。

②中性粒細(xì)胞：中性粒細(xì)胞是免疫抑制性微環(huán)境的關(guān)鍵促成因素。來自美國佛羅里達(dá)州H. Lee Moffitt Cancer Center的Alessio Ugolini等2025年Cancer Discovery（IF=29.7，中科院1區(qū)）發(fā)表的題目為“Functional reprogramming of neutrophils within the brain tumor microenvironment by hypoxia-driven 1histone lactylation”論文指出：盡管存在功能異質(zhì)性，但腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞的高浸潤頻率預(yù)示著臨床預(yù)后不良。腫瘤微環(huán)境將中性粒細(xì)胞重編程為具有免疫抑制功能的亞群，阻礙抗癌免疫，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長和免疫治療耐藥。然而，中性粒細(xì)胞重編程的潛在機(jī)制仍不明確。在該研究中，他們發(fā)現(xiàn)腦腫瘤浸潤的中性粒細(xì)胞的免疫抑制能力僅限于表達(dá)CD71的高糖酵解、長壽命亞群，該亞群在缺氧條件下獲得免疫抑制特性。機(jī)制上，缺氧增強(qiáng)CD71 +中性粒細(xì)胞的葡萄糖代謝，導(dǎo)致乳酸大量生成。乳酸誘導(dǎo)組蛋白乳酰化，進(jìn)而調(diào)控抑制T細(xì)胞所需的精氨酸酶- 1（arginase-1）的表達(dá)。使用抗癲癇藥物isosafrole靶向組蛋白乳酰化，可阻斷CD71 +中性粒細(xì)胞的免疫抑制能力，延緩腫瘤進(jìn)展，并使腦腫瘤對免疫治療敏感。該研究確定組蛋白乳?；菍鼓[瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制的潛在治療靶點(diǎn)。

2. 基質(zhì)細(xì)胞：為腫瘤進(jìn)展提供支持性環(huán)境

基質(zhì)細(xì)胞，如癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞（CAFs），在腫瘤微環(huán)境中也發(fā)揮著重要作用。

CAFs：CAFs分泌的賴氨酰氧化酶（LOX）通過TGF-β通路增強(qiáng)胃癌細(xì)胞胰島素樣生長因子1（IGF1）活性，誘導(dǎo)乳酸積累并促進(jìn)H3K18la在PD-L1啟動子富集，削弱抗PD-1/PD-L1療法的療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：乳酸通過H3K18la激活血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM1）轉(zhuǎn)錄，經(jīng)AKT-mTOR/CXCL1軸募集間充質(zhì)干細(xì)胞，強(qiáng)化免疫抑制及腫瘤進(jìn)展。

3. 代謝互作：腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境相互依存、協(xié)同促癌

腫瘤細(xì)胞通過釋放乳酸，誘導(dǎo)鄰近免疫細(xì)胞乳?；揎?，形成“代謝-免疫抑制循環(huán)”。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，腫瘤細(xì)胞分泌的乳酸可使浸潤的中性粒細(xì)胞發(fā)生H3K18la修飾，使其轉(zhuǎn)化為免疫抑制表型（CD71+ ARG1+），反過來促進(jìn)腫瘤生長。

三、靶向乳?；浩平饽[瘤耐藥的新曙光

針對乳?；揎椀年P(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，科研人員已開發(fā)多種干預(yù)策略，部分在動物模型中展現(xiàn)顯著療效：

1. 抑制乳?；皐riters”

p300 抑制劑（如 CPI-1612）：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中，可減少H3K18la修飾，恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞功能，增強(qiáng) PD-1 抗體療效。

AARS1抑制劑（如β- 丙氨酸）：阻斷p53乳酰化，恢復(fù)抑癌功能，在肝癌模型中抑制腫瘤生長。

2. 阻斷乳酸代謝通路

LDHA抑制劑（如GNE-140、FX-11）：減少乳酸生成，逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞M2極化，增強(qiáng)化療敏感性。

MCT1 抑制劑（如AZD3965）：阻斷乳酸跨膜運(yùn)輸，破壞腫瘤-免疫細(xì)胞代謝互作，在胰腺癌模型中顯著延緩進(jìn)展。

3. 聯(lián)合免疫治療

乳?；种苿? PD-1/CTLA-4抗體：在小鼠黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療可使腫瘤完全緩解率提升至60%，顯著高于單藥治療。

表觀遺傳藥物+化療：如HDAC抑制劑Vorinostat 與順鉑聯(lián)用，通過降低Kla修飾增強(qiáng)DNA損傷效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)卵巢癌耐藥。

結(jié)語

乳酸化修飾的發(fā)現(xiàn)，揭示了腫瘤利用代謝廢物重塑微環(huán)境的“狡猾” 策略。從組蛋白到非組蛋白，從免疫細(xì)胞到基質(zhì)細(xì)胞，這一修飾如同 “連鎖反應(yīng)”，層層推動腫瘤進(jìn)展與耐藥。幸運(yùn)的是，靶向策略已初現(xiàn)鋒芒，或許在不久的將來，我們能打破這一惡性循環(huán)，讓腫瘤微環(huán)境從 “幫兇” 變?yōu)?“抗癌同盟”。

主營項(xiàng)目

1. 動物實(shí)驗(yàn)

動物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動生化檢測等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測、熒光定量PCR、絕對定量PCR、端粒酶長度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動植物營養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤色、協(xié)助投稿

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康旭禾生物提供包括動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、分子實(shí)驗(yàn)、病理實(shí)驗(yàn)、流式檢測實(shí)驗(yàn)及論文翻譯、潤色、投稿輔助等相關(guān)的各項(xiàng)服務(wù)。

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