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今天小編就帶大家看一篇重醫(yī)大團(tuán)隊近期發(fā)表在中科院2區(qū)Top期刊Journal of Environmental Management上的文章。該研究聚焦環(huán)境污染物這一穿線視角，首次探討了新興溴化阻燃劑DBDPE對胎兒生長和胎盤發(fā)育的影響，選題上創(chuàng)新性很高。其次，文章結(jié)合了體內(nèi)外實驗，代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，多層面驗證了DBDPE的毒性效應(yīng)，這種干濕結(jié)合思路增加了研究結(jié)果可靠性。最重要的是，研究發(fā)現(xiàn)DBDPE通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號通路誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生氧死亡，同時明確了DBDPE誘導(dǎo)的線粒體功能障礙與胎兒生長受限之間的直接聯(lián)系。下面一塊看看這篇文章吧~

題目：十溴二苯乙烷暴露介導(dǎo)的線粒體功能障礙驅(qū)動胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的氧死亡并誘導(dǎo)胎兒生長限制

研究背景

十溴聯(lián)苯乙烷（DBDPE）是一種新興的溴化阻燃劑（BFR），先前的研究強(qiáng)調(diào)了DBDPE對甲狀腺、肝臟和心血管系統(tǒng)的巨大毒性，但其對胎兒生長發(fā)育的影響仍未充分了解。本研究旨在通過體內(nèi)和體外模型闡明DBDPE暴露對胎兒生長發(fā)育的潛在機(jī)制和后果。

研究思路

主要結(jié)果

妊娠期暴露于DBDPE誘導(dǎo)小鼠胎兒生長受限

為了研究妊娠期暴露于DBDPE是否會導(dǎo)致胎兒生長受限（FGR），妊娠小鼠在暴露后被安樂死，并在妊娠第18天測量胎兒大小。與對照組相比，高劑量DBDPE暴露組胎兒體重和冠臀 長度顯著降低。

妊娠期DBDPE暴露對小鼠胎盤發(fā)育的影響

DBDPE暴露后胎盤重量的劑量依賴性減少。胎胎盤重量比明顯下降，提示胎盤效率下降。HE染色顯示胎盤總面積顯著減少，胎盤滋養(yǎng)海綿細(xì)胞和迷宮面積均減少。免疫熒光分析進(jìn)一步顯示，與對照組相比，dbdpe暴露小鼠的胎盤微血管密度降低?？傊?，妊娠期暴露于DBDPE會對胎盤發(fā)育造成重大損害。

DBDPE暴露通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號通路誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧死亡

接下來作者研討了妊娠期暴露于DBDPE是否會誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧死亡。結(jié)果表明，暴露于5 mg/kg bw/day的DBDPE顯著上調(diào)KEAP1表達(dá)。CCK8實驗顯示，與對照組相比，DBDPE濃度大于12.5 μM組的細(xì)胞活力明顯下降。此外，LDH釋放實驗顯示，暴露于DBDPE濃度為12.5 μM及更高的細(xì)胞中，LDH釋放呈劑量依賴性增加，表明DBDPE對HTR8/SVneo細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。早期研究表明PGAM5與KEAP1的分離在AIFM1去磷酸化中起著至關(guān)重要的作用。通過免疫熒光檢測，發(fā)現(xiàn)在對照樣本中KEAP1和PGAM5與線粒體指示劑COX IV共同定位。然而，在DBDPE處理后，KEAP1不再與COX IV共定位。

為了研究KEAP1/PGAM5/AIFM1級聯(lián)在氧死亡中的功能，在HTR8/SVneo細(xì)胞中下調(diào)KEAP1或PGAM5的表達(dá)。這種干預(yù)顯著提高了細(xì)胞活力，降低了細(xì)胞毒性，逆轉(zhuǎn)了dbdpe誘導(dǎo)的AIFM1在Ser116位點(diǎn)的去磷酸化。這些結(jié)果表明DBDPE暴露通過激活KEAP1/PGAM5/AIFM1信號級聯(lián)誘導(dǎo)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞氧死亡。

DBDPE暴露導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞代謝紊亂和線粒體功能障礙

為了全面分析DBDPE暴露對胎盤的影響，對DBDPE暴露的小鼠胎盤進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)研究。脂質(zhì)和脂質(zhì)分子在差異表達(dá)代謝物中所占比例最大，其次是氨基酸和肽。KEGG富集分析表明，這些代謝物與15種代謝途徑有關(guān)，包括幾種線粒體相關(guān)途徑，如氧化磷酸化（OXPHOS）、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝。MDA和ROS水平的測量顯示，與對照組相比，中劑量和高劑量DBDPE組的MDA和ROS水平明顯升高，而GSH和SOD活性明顯降低。Mito-tracker紅色染色分析HTR8/ SVneo細(xì)胞的線粒體形態(tài)，發(fā)現(xiàn)DBDPE暴露后出現(xiàn)碎片化。隨著DBDPE暴露濃度的升高，觀察到細(xì)胞和線粒體ROS水平呈劑量依賴性增加，同時MMP和ATP水平顯著降低。

隨后對經(jīng)DBDPE處理的小鼠胎盤進(jìn)行RNA測序，進(jìn)一步探索DBDPE暴露與MD之間的關(guān)系。結(jié)果表明DBDPE暴露破壞OXPHOS，導(dǎo)致MD和代謝紊亂。

MitoQ抑制DBDPE暴露引起的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙

為了驗證MD的影響，作者引入了線粒體靶向抗氧化劑MitoQ。共暴露于DBDPE和MitoQ可減輕過量ROS的產(chǎn)生，并恢復(fù)MDA、SOD和GSH水平。在HTR8/SVneo細(xì)胞中，MitoQ減輕了線粒體斷裂并恢復(fù)了線粒體形態(tài)，部分逆轉(zhuǎn)了DBDPE誘導(dǎo)的細(xì)胞和線粒體ROS水平的升高。此外，MitoQ處理后，MMP和ATP水平也得到改善。這些結(jié)果表明，MitoQ有效減輕了DBDPE暴露誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和MD。

MitoQ逆轉(zhuǎn)DBDPE暴露誘導(dǎo)的氧死亡信號通路

妊娠期補(bǔ)充MitoQ的暴露于dbdpe的小鼠胎盤中，KEAP1表達(dá)下調(diào)，AIFM1 Ser116的去磷酸化顯著逆轉(zhuǎn)。MitoQ處理顯著提高了體外細(xì)胞活力，降低了細(xì)胞毒性。免疫熒光分析顯示，MitoQ促進(jìn)了KEAP1與COXIV共定位，而KEAP1和PGAM5與線粒體標(biāo)記物COXIV共定位。此外，DBDPE和MitoQ共同暴露顯著減弱了KEAP1表達(dá)上調(diào)和AIFM1 Ser116的去磷酸化?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明，MitoQ抵消了DBDPE暴露誘導(dǎo)的氧死亡信號通路的激活。

MitoQ可減弱DBDPE暴露對小鼠胎盤發(fā)育的影響

作者還研究了妊娠期補(bǔ)充MitoQ對DBDPE暴露引起的胎盤損傷的影響。添加MitoQ后，胎盤重量和胎胎盤重量比顯著增加，同時胎盤總面積，以及海綿滋養(yǎng)細(xì)胞也顯著提高。免疫熒光分析進(jìn)一步顯示，MitoQ+ DBDPE組胎盤微血管密度顯著升高。這些結(jié)果表明，妊娠期補(bǔ)充MitoQ可改善DBDPE暴露引起的胎盤發(fā)育損傷。

MitoQ減輕DBDPE暴露引起的小鼠胎兒生長限制

為了探討MitoQ是否對妊娠期暴露于DBDPE誘導(dǎo)的FGR有保護(hù)作用，作者評估了胎兒體重和冠臀長。研究表明，妊娠期補(bǔ)充MitoQ可有效減輕DBDPE暴露引起的胎兒體重和冠臀長損失，也逆轉(zhuǎn)了DBDPE誘導(dǎo)的FGR發(fā)生率。

文章小結(jié)

這篇文章綜合運(yùn)用體內(nèi)外模型以及多組學(xué)（代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組）技術(shù)，系統(tǒng)研究了DBDPE對胎兒生長受限的影響及其潛在的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)氧死亡和線粒體功能障礙在胎盤損傷中的作用。

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