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又到一年國自然申請季，實(shí)驗(yàn)室的燈光常亮，科研人的發(fā)際線愈發(fā)靠后。傳聞中，能否中標(biāo)不僅靠學(xué)術(shù)實(shí)力，還要點(diǎn)“玄學(xué)加持”。但真正懂行的人都知道，國自然的關(guān)鍵是：抓熱點(diǎn)、講故事、拼創(chuàng)新。

今年小編總結(jié)的熱點(diǎn)中，有幾個(gè)關(guān)鍵詞特別“吸金”：巨噬細(xì)胞、單細(xì)胞技術(shù)、脂代謝與免疫治療。它們像科研圈的“流量明星”，不僅各自精彩，還能“組團(tuán)出道”。試想一下，把單細(xì)胞技術(shù)用在巨噬細(xì)胞上，探索它在脂代謝免疫調(diào)控中的“角色轉(zhuǎn)變”，瞬間一篇國自然高分標(biāo)書呼之欲出。

這不禁讓人感嘆，科學(xué)家們?yōu)榱藢懗鲆环荨疤爝x本子”，真是上天入地?zé)o所不能。從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到數(shù)據(jù)分析，再到熬夜改標(biāo)書，研究巨噬細(xì)胞就像研究自己的命運(yùn)：“吃得下（吃掉病原體），頂?shù)米。缸毫Γ?，還能代謝出驚喜！”

所以，今天我們就聊聊：如何把巨噬細(xì)胞的聰明才智、單細(xì)胞技術(shù)的精準(zhǔn)能力，以及脂代謝免疫調(diào)控的前沿方向融進(jìn)國自然申請書中，高分大佬們都怎么“玩”？

 國自然熱點(diǎn)：堆堆樂！ 

1. 巨噬細(xì)胞：科研界的“清道夫”兼“外交官”
巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的多面手，既是垃圾處理工，又是問題調(diào)解員。它們可以吃掉壞死細(xì)胞和入侵病原體（這就是“清道夫”的本職工作），也會(huì)和其他免疫細(xì)胞聊天，發(fā)號施令（就是“外交官”的技能包）。

如果免疫系統(tǒng)是個(gè)江湖，那巨噬細(xì)胞就是“少林寺掃地僧”，平時(shí)默默掃地，關(guān)鍵時(shí)刻還能來一場武林絕殺。

2. 單細(xì)胞：科研的“放大鏡”
單細(xì)胞技術(shù)是研究細(xì)胞的黑科技，用顯微鏡盯著一個(gè)個(gè)細(xì)胞，研究它們的性格、能力和工作狀態(tài)。以前只能觀察一群細(xì)胞的平均表現(xiàn)，現(xiàn)在能一眼看穿每個(gè)細(xì)胞的獨(dú)特氣質(zhì)。

你可以把單細(xì)胞研究想象成開了一場“細(xì)胞達(dá)人秀”，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞爭奇斗艷，我們的目標(biāo)就是給每個(gè)細(xì)胞打分、評星，挑出C位擔(dān)當(dāng)。

3. 脂代謝免疫治療：脂肪的“免疫新玩法”
脂代謝和免疫是個(gè)神奇的組合。脂肪不僅是儲(chǔ)存能量的“小金庫”，還會(huì)影響免疫細(xì)胞的行為?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整脂肪代謝，能讓免疫細(xì)胞更高效地對抗疾病，比如癌癥或慢性炎癥。

脂代謝免疫治療就像給免疫細(xì)胞“換油保養(yǎng)”。如果你的巨噬細(xì)胞是一輛車，通過脂代謝調(diào)整就能讓它既跑得快，又省油，還不堵車！

巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)“干活”，單細(xì)胞技術(shù)負(fù)責(zé)“放大觀察”，脂代謝免疫治療則負(fù)責(zé)“調(diào)教強(qiáng)化”。三個(gè)概念連在一起，仿佛科研界的“免疫三重奏”，那你有沒有想過他們碰撞在一起會(huì)產(chǎn)生什么樣的火花呢？

高分文章深入解析 

今天這篇文獻(xiàn)可以稱得上是小編近幾個(gè)月讀到的“王炸”，于是想迫不及待分享給大家，這篇題目為：FABP5+負(fù)載脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞處理腫瘤源性不飽和脂肪酸信號以抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫（IF：26.8）發(fā)表于JOURNAL OF HEPATOLOGY上的文章。下面讓我們看看怎么回事兒吧！

研究背景

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展中起促進(jìn)作用，但脂質(zhì)代謝如何增強(qiáng)TAMs的腫瘤促進(jìn)效應(yīng)尚不清楚。該研究通過單細(xì)胞RNA測序等技術(shù)揭示了FABP5+脂質(zhì)負(fù)荷的TAMs在HCC中的特征，并探討了其在免疫抑制中的作用。

技術(shù)路線

研究主要結(jié)果

1.載脂TAMs在基因突變HCC模型中表現(xiàn)出免疫抑制特征

結(jié)果顯示在HCC的早期和晚期，CD4+或CD8+ T細(xì)胞的消耗都顯示出腫瘤促進(jìn)效果，表明T細(xì)胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著重要作用。在晚期消耗TAMs，可以顯著腫瘤退化并延長小鼠生存期，表明巨噬細(xì)胞在動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)抗腫瘤T細(xì)胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

通過單細(xì)胞RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，隨著HCC的發(fā)展，TAMs的特征會(huì)發(fā)生變化，特別是在中期（MS）和晚期（LS）HCC中，與脂肪代謝和免疫抑制相關(guān)的基因表達(dá)增加。此外，F(xiàn)ABP5+脂質(zhì)負(fù)荷TAMs與耗竭T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞之間的相互作用更強(qiáng)，表明這些巨噬細(xì)胞可能通過直接與T細(xì)胞相互作用來促進(jìn)免疫抑制。與脂質(zhì)代謝相關(guān)的GO途徑在MS和LS HCC TAMs中特別豐富，而免疫激活途徑則顯著減少。

2.Fabp5+脂載TAMs與T細(xì)胞活化鈍化相關(guān)

通過單細(xì)胞RNA測序，識(shí)別了一個(gè)特定的FABP5+脂質(zhì)負(fù)荷TAMs亞群，這些巨噬細(xì)胞在HCC腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出獨(dú)特的基因表達(dá)特征。FABP5+TAMs在脂肪酸代謝途徑中顯著富集，表明這些細(xì)胞在脂質(zhì)代謝中扮演著重要角色，并且可能與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。FABP5+ TAMs高表達(dá)多種免疫抑制分子，這些分子能夠抑制T細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。通過CellChat分析，發(fā)現(xiàn)FABP5+ TAMs與耗竭T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞之間存在強(qiáng)烈的相互作用，這些相互作用可能通過免疫抑制信號通路來調(diào)節(jié)，表明FABP5可能在調(diào)節(jié)TAMs的免疫抑制功能中起到關(guān)鍵作用，這可能通過影響脂質(zhì)代謝和免疫抑制分子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。

3.不飽和脂肪酸（UFAs）通過PPARγ編程TAMs的免疫抑制特征

使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對TAMs中的長鏈不飽和脂肪酸（UFAs）進(jìn)行代謝組學(xué)分析。將骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs）與特定UFAs（如DHA和OA）共培養(yǎng)，隨后與αCD3/αCD28刺激的脾T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)DHA和OA能夠增強(qiáng)TAMs的免疫抑制功能，表現(xiàn)為降低T細(xì)胞的增殖能力和IFN-γ的分泌。檢測DHA或OA處理的BMDMs中PPARγ的活性，以及PPARγ與免疫抑制分子基因啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)DHA和OA通過激活PPARγ來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的免疫抑制特性，PPARγ的激活增加了免疫抑制分子的表達(dá)。

分子互作分析發(fā)現(xiàn)，DHA及其代謝產(chǎn)物與FABP5有較強(qiáng)的結(jié)合能力，促進(jìn)FABP5與PPARγ的結(jié)合，增強(qiáng)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性。使用PPARγ基因敲除（KO）小鼠模型評估PPARγ在巨噬細(xì)胞中的功能，以及對腫瘤進(jìn)展和免疫反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)，在PPARγ基因敲除的巨噬細(xì)胞中，DHA誘導(dǎo)的免疫抑制特性被減弱。在PPARγ基因敲除的小鼠模型中，腫瘤進(jìn)展被延緩，預(yù)后得到改善，表明PPARγ在腫瘤免疫逃逸中扮演著重要角色。

4.腫瘤來源的UFAs介導(dǎo)TAMs中脂質(zhì)積累誘導(dǎo)的免疫抑制

使用基因芯片或RNA測序來分析不同細(xì)胞類型中與脂肪酸合成相關(guān)的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HCC細(xì)胞表達(dá)高水平的脂肪酸合成酶，表明腫瘤細(xì)胞是腫瘤組織中長鏈脂肪酸的主要來源。利用siRNA技術(shù)沉默腫瘤細(xì)胞中的脂肪酸合成相關(guān)基因（如FASN），或在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)脂肪酸合成酶，發(fā)現(xiàn)FADS1/2的沉默或過表達(dá)影響了腫瘤生長，且這種影響依賴于巨噬細(xì)胞，表明腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性的DHA合成在HCC進(jìn)展中起作用。此外，在腫瘤細(xì)胞中，MYC和β-catenin的過表達(dá)促進(jìn)了脂肪酸的攝取，而腫瘤細(xì)胞的FASN和FADS2的表達(dá)受β-catenin的調(diào)控。

5.巨噬細(xì)胞中Fabp5的缺失會(huì)損害DHA誘導(dǎo)的TAMs免疫抑制

使用免疫共沉淀（IP）實(shí)驗(yàn)分析FABP5與PPARγ之間的相互作用，并利用熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)評估PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，培養(yǎng)骨髓來源的巨噬細(xì)胞（BMDMs），并用DHA或其代謝產(chǎn)物處理，以模擬脂質(zhì)負(fù)荷條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DHA及其代謝產(chǎn)物能夠與FABP5結(jié)合，促進(jìn)FABP5與PPARγ的相互作用，增強(qiáng)PPARγ的核內(nèi)積累和轉(zhuǎn)錄活性。

使用FABP5基因敲除（KO）的BMDMs來研究FABP5在脂質(zhì)誘導(dǎo)的免疫抑制中的作用。發(fā)現(xiàn)在FABP5缺失的BMDMs中，DHA誘導(dǎo)的免疫抑制分子表達(dá)和T細(xì)胞抑制功能減弱，表明FABP5在脂質(zhì)誘導(dǎo)的TAMs免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。使用腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)基（CM）處理的FABP5缺失的BMDMs顯示出減弱的PPARγ激活和T細(xì)胞抑制功能，強(qiáng)調(diào)了FABP5在腫瘤微環(huán)境中的重要性。在FABP5基因敲除的小鼠模型中，HCC的進(jìn)展受到抑制，且抗PD-1免疫治療的療效增強(qiáng)，表明FABP5的缺失可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

小結(jié) ：科研之路，穩(wěn)中求新，熱中求真

寫標(biāo)書，就像科學(xué)家的“獨(dú)立宣言”，既要有數(shù)據(jù)支撐，也要有邏輯清晰的敘事。熱點(diǎn)只是基礎(chǔ)，講好屬于自己的科研故事才是關(guān)鍵。讓巨噬細(xì)胞展現(xiàn)它的多面性，讓單細(xì)胞技術(shù)挖掘隱藏的微觀奧秘，讓脂代謝免疫治療閃耀出原創(chuàng)的光芒——這些，都可以成為打開國自然大門的鑰匙。

科研的世界沒有捷徑，只有實(shí)干與創(chuàng)新。希望每一位國自然申請者都能守住初心，以科學(xué)為基石，用熱愛為燃料，在這條路上跑出屬于自己的高光時(shí)刻！

主營項(xiàng)目

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測、心功能、無創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測、熒光定量PCR、絕對定量PCR、端粒酶長度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書寫作、論文潤色、協(xié)助投稿

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康旭禾生物提供包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、分子實(shí)驗(yàn)、病理實(shí)驗(yàn)、流式檢測實(shí)驗(yàn)及論文翻譯、潤色、投稿輔助等相關(guān)的各項(xiàng)服務(wù)。

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