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在國(guó)家自然科學(xué)基金的熱點(diǎn)研究中，銅死亡已經(jīng)成為一個(gè)引人注目的焦點(diǎn)。研究表明，通過(guò)精確調(diào)控銅離子的濃度，我們可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生銅死亡，從而在不傷害正常細(xì)胞的情況下，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥的精準(zhǔn)打擊。

銅死亡，是細(xì)胞被銅“玩壞”了的一種獨(dú)特死亡方式。想象一下，細(xì)胞好好地生活著，結(jié)果突然被銅離子“灌醉”，開(kāi)始走向“生命的深淵”。科學(xué)家們最近發(fā)現(xiàn)，銅不僅僅用來(lái)制電線、做藝術(shù)品，還是細(xì)胞的“致命毒藥”！而且更有趣的是，癌細(xì)胞對(duì)銅有種特別的“迷戀”，簡(jiǎn)直像細(xì)胞界的銅控。所以，聰明的科學(xué)家們正在研究，能不能用銅來(lái)誘使癌細(xì)胞“自爆”，來(lái)個(gè)“內(nèi)部瓦解”——讓銅死亡成為新一代的抗癌利器！

今天小編帶各位醫(yī)生們一探國(guó)自然這個(gè)熱門(mén)話題——銅死亡，看看銅是如何在細(xì)胞中“橫行霸道”，又如何從一個(gè)小元素?fù)u身一變，成了科學(xué)家眼中的“抗癌奇兵”！

以下是銅死亡的整個(gè)過(guò)程：

銅死亡究竟是怎么來(lái)的？

2022年3月，Science雜志在其Cell Death主題下發(fā)表了文章（IF2021 = 47.728），《Copper induced cell death by targeting lipoylated TCA cycle protein》。文章中，研究人員將一種發(fā)生機(jī)制明顯區(qū)別于已知的細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死性凋亡及鐵死亡的受控性細(xì)胞死亡方式，命名為“銅死亡”。
銅死亡是繼2012年鐵死亡發(fā)現(xiàn)以來(lái)又一種金屬離子依賴性細(xì)胞死亡方式，有著重要的生物學(xué)意義。與鐵相似，銅也是所有生物體內(nèi)不可缺少的一種微量元素，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)一般含量極低。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的銅離子濃度超過(guò)閾值時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。

銅死亡究竟是怎么回事？

銅死亡依賴于線粒體呼吸——銅離子通過(guò)直接結(jié)合TCA循環(huán)中的脂?；鞍祝瑢?dǎo)致脂?；鞍装l(fā)生異常寡聚化，導(dǎo)致硫簇蛋白聚集、丟失，阻斷了TCA循環(huán)，引起蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終造成細(xì)胞死亡。在此過(guò)程中，線粒體中的鐵氧還原蛋白（Ferredoxin 1, FDX1）和蛋白質(zhì)脂?；倾~死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
銅死亡的主要機(jī)制涉及細(xì)胞內(nèi)銅的積累，這會(huì)引發(fā)線粒體脂質(zhì)化蛋白的聚集和鐵硫簇蛋白的不穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生不同于氧化應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞死亡（如凋亡、鐵凋亡和壞死）的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的銅穩(wěn)態(tài)主要依賴于三個(gè)銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC31A1、ATP7A/B，其中SLC31A1負(fù)責(zé)攝入銅，ATP7A/B負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)出銅。銅離子還可以影響線粒體的功能，包括減少Fe-S（鐵硫）簇蛋白的表達(dá)，引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

銅死亡與疾病的關(guān)聯(lián)

在銅穩(wěn)態(tài)遺傳性疾?。ㄈ鏦ilson疾病與Menkes氏癥候群）；多種癌癥（包括乳腺癌、肺癌、胃腸道癌、口腔癌、甲狀腺癌、膽囊癌、卵巢癌和前列腺癌）患者的腫瘤或血清中，銅水平會(huì)異常升高。銅螯合劑作為腫瘤的輔助治療藥物已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

高分文章詳細(xì)解讀

今天和大家分享這篇文章，涉及到國(guó)自然熱點(diǎn)之一：銅死亡！刊登在 advanced science（IF=16.8 一區(qū)）上，題為：Enhanced Bacterial Cuproptosis-Like Death via Reversal of Hypoxia Microenvironment for Biofilm Infection Treatment，這篇文章開(kāi)發(fā)了一種負(fù)載 MnO2的銅金屬有機(jī)骨架平臺(tái)（稱為 MCM），通過(guò)重塑細(xì)菌呼吸代謝來(lái)增強(qiáng)細(xì)菌銅凋亡樣死亡。

研究背景：
1、骨科手術(shù)中最普遍和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是植入物相關(guān)感染（IAI）的發(fā)生。在已建立的生物膜中，病原菌強(qiáng)烈粘附在生物基質(zhì)的表面。生物膜內(nèi)的感染性微環(huán)境的特點(diǎn)是酸性和缺氧條件，這促進(jìn)了細(xì)菌致病性和存活的增強(qiáng)。傳統(tǒng)抗菌治療往往側(cè)重于根除致病菌,而忽略了對(duì)感染微環(huán)境的調(diào)節(jié),導(dǎo)致抗菌耐藥性和抗菌效果不全等挑戰(zhàn)。因此,同時(shí)針對(duì)細(xì)菌和生物膜的感染微環(huán)境,可能為根除生物膜提供一種新的途徑。
2、生物膜內(nèi)的缺氧環(huán)境也與免疫細(xì)胞抑制有關(guān)。研究表明免疫細(xì)胞需要O2 產(chǎn)生免疫刺激性氮和細(xì)胞毒性物質(zhì),這對(duì)有效消除細(xì)菌至關(guān)重要。此外,缺氧條件會(huì)阻礙單核細(xì)胞的吞噬活性,從而抑制其吞噬細(xì)菌的能力。因此,破壞生物膜內(nèi)的缺氧微環(huán)境可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的全面激活。此外,銅元素作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑,積極促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化,從而刺激免疫反應(yīng)和加速清除感染。
3、細(xì)菌清除后局部骨組織的生長(zhǎng)和新生血管的形成是治療感染的關(guān)鍵。此外,局部氧合在傷口愈合中的重要性已經(jīng)得到確認(rèn)。緩解缺氧環(huán)境有助于局部細(xì)胞的新陳代謝和再生。對(duì)銅元素在成骨和血管生成中的促進(jìn)作用進(jìn)行了廣泛的研究。在一項(xiàng)利用銅基納米材料和光熱療法相結(jié)合的研究中,觀察到治療后局部骨骼生長(zhǎng)明顯加快。
研究結(jié)果：1、MCM的合成與表征為了構(gòu)建協(xié)同治療的納米平臺(tái)，該團(tuán)隊(duì)合成了載有MnO2的銅金屬-有機(jī)框架（MCM）。通過(guò)水熱法制備了CM核心納米顆粒，并在其表面涂覆MnO2層。MCM呈現(xiàn)多面體形狀，表面帶負(fù)電荷，且元素分布均勻。使用細(xì)胞外基質(zhì)水凝膠（ECMH）作為MCM的載體，通過(guò)SEM和XRD分析確認(rèn)了MCM的結(jié)構(gòu)和組成。MCM溶液具有廣泛的光吸收譜，并在近紅外激光照射下表現(xiàn)出良好的光熱性能和穩(wěn)定性。此外，MCM在體內(nèi)外均顯示出低細(xì)胞毒性，因此400 μg/mL的濃度被認(rèn)為是治療應(yīng)用的最佳濃度。

CM和MCM的特性

2、MCM + NIR體外抗生物膜活性研究MCM結(jié)合光熱治療顯著增強(qiáng)了對(duì)生物膜的清除效果，通過(guò)促進(jìn)類銅死亡的細(xì)胞死亡機(jī)制。實(shí)驗(yàn)中設(shè)立了六個(gè)對(duì)照組，包括對(duì)照組、CM組、MCM組、NIR組、CM+NIR組和MCM+NIR組，使用金黃色葡萄球菌（S. aureus）作為模型細(xì)菌。通過(guò)涂布平板法（SPM）和結(jié)晶紫染色，發(fā)現(xiàn)MCM+NIR處理能顯著減少生物膜中的細(xì)菌數(shù)量和生物量。SEM和CLSM進(jìn)一步證實(shí)了MCM+NIR處理在減少細(xì)菌數(shù)量和破壞生物膜結(jié)構(gòu)方面的有效性。此外，MCM對(duì)革蘭氏陰性的大腸桿菌（E. coli）也顯示出顯著的抗菌效果。

MCM的抗菌膜特性

3、MCM重塑細(xì)菌呼吸代謝
MCM通過(guò)補(bǔ)充O2改善了生物膜內(nèi)的缺氧狀況，并重塑了細(xì)菌的呼吸代謝，從而增強(qiáng)了銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。使用缺氧探針檢測(cè)生物膜內(nèi)的氧合狀態(tài)，MCM和MCM+NIR組相比對(duì)照組顯示出顯著減少的缺氧信號(hào)，表明缺氧條件得到了顯著緩解。RNA測(cè)序分析顯示，MCM處理導(dǎo)致與細(xì)菌TCA循環(huán)相關(guān)的基因顯著上調(diào)，而糖酵解相關(guān)基因下調(diào)，表明MCM誘導(dǎo)了細(xì)菌從糖酵解向有氧呼吸的轉(zhuǎn)變，這一過(guò)程伴隨著TCA循環(huán)的增強(qiáng)。
4、MCM誘導(dǎo)銅裂樣細(xì)胞死亡增強(qiáng)研究表明，銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡與細(xì)胞的呼吸模式密切相關(guān)。依賴于有氧呼吸的細(xì)胞對(duì)銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的敏感性遠(yuǎn)高于依賴糖酵解的細(xì)胞。通過(guò)WB分析發(fā)現(xiàn)，在銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡過(guò)程中，特定的標(biāo)記蛋白如DLAT、LIAS和FDX1的表達(dá)水平發(fā)生變化，其中DLAT與銅離子結(jié)合形成不溶性寡聚體。此外，通過(guò)電感耦合等離子體光學(xué)發(fā)射光譜法（ICP-OES）檢測(cè)到生物膜中的銅含量顯著增加，這與細(xì)胞內(nèi)丙二醛（MDA）的積累相符合，表明銅處理導(dǎo)致了脂質(zhì)過(guò)氧化。使用C11 BODIPY 581/591熒光探針和SYTOX染色觀察到，銅處理后生物膜內(nèi)部脂質(zhì)過(guò)氧化顯著增強(qiáng)，細(xì)菌活性受到破壞。值得注意的是，補(bǔ)充O2可以增強(qiáng)銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明在治療過(guò)程中改善缺氧環(huán)境是提高療效的關(guān)鍵因素?？偟膩?lái)說(shuō)，通過(guò)改善缺氧條件和提供銅離子，可以增強(qiáng)銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而對(duì)抗細(xì)菌生物膜。

MCM重塑了細(xì)菌的呼吸代謝，并誘導(dǎo)了銅中毒樣死亡

5、MCM在體外重新激活抑制免疫反應(yīng)銅離子在免疫刺激效應(yīng)中扮演著基礎(chǔ)且重要的角色。生物膜內(nèi)的缺氧條件會(huì)削弱免疫細(xì)胞的殺菌能力。生物膜感染的微環(huán)境具有免疫抑制效應(yīng)，有助于細(xì)菌在宿主體內(nèi)的持續(xù)存在。因此，打破這種免疫抑制狀態(tài)對(duì)于預(yù)防慢性感染至關(guān)重要。樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）作為關(guān)鍵的抗原呈遞細(xì)胞，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著基礎(chǔ)作用。研究中，DCs經(jīng)過(guò)MCM處理后，其促進(jìn)細(xì)胞分化的能力得到評(píng)估，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示成熟DCs的百分比顯著提高。巨噬細(xì)胞因其可控的表型轉(zhuǎn)換，成為免疫治療的重要靶點(diǎn)。MCM處理后，通過(guò)共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像觀察到CCR7表達(dá)增強(qiáng)（M1型標(biāo)記），CD206表達(dá)減少（M2型標(biāo)記），流式細(xì)胞術(shù)分析進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)。此外，MCM處理后巨噬細(xì)胞的吞噬細(xì)菌能力增強(qiáng)，M1型細(xì)胞比例上升，促炎細(xì)胞因子TNFα上調(diào)，抗炎細(xì)胞因子IL10下調(diào)。MCM通過(guò)促進(jìn)DC成熟和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1分化，重新激活了受抑制的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)了吞噬活性和趨化反應(yīng)，有助于生物膜的清除。

MCM使巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞恢復(fù)活力

6、MCM促進(jìn)體外成骨和血管生成我們?cè)u(píng)估了 MCM 促進(jìn)成骨和血管生成的潛力。對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）中一系列與成骨相關(guān)的基因進(jìn)行了實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）分析。與對(duì)照組相比，MCM 組的 BMP2、OCN 和 RUNX2 的表達(dá)顯著增加。此外，研究了堿性磷酸酶（ALP）活性以確定不同處理下細(xì)胞的成骨分化能力。結(jié)果與 PCR 分析結(jié)果一致。茜素紅染色（ARS）反映的細(xì)胞外成骨礦化在 MCM 和 MCM + NIR 組中均增強(qiáng)。鑒于 BMSCs 的細(xì)胞大小和增殖分化反映了它們的成骨能力，我們進(jìn)行了 4',6 - 二脒基 - 2 - 苯基吲哚（DAPI）和鬼筆環(huán)肽染色以評(píng)估 BMSCs 的形態(tài)。在 MCM 組中觀察到明顯更寬的 BMSCs。緩解缺氧和銅的營(yíng)養(yǎng)作用也可以促進(jìn)血管生成。進(jìn)行了管形成試驗(yàn)，在 MCM 組中觀察到更多的連接點(diǎn)和分支，這是血管形成的經(jīng)典指標(biāo)。

MCM的成骨和血管生成作用

7、MCM的體內(nèi)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用在研究中，MCM顯示出顯著的抗菌和免疫調(diào)節(jié)能力。通過(guò)在體內(nèi)感染模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，MCM組和MCM+NIR組的細(xì)菌存活率分別降至16%和4.2%，顯示出強(qiáng)大的抗菌效果。此外，MCM處理后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降，表明感染得以清除，炎癥減輕。免疫熒光染色結(jié)果顯示，MCM促進(jìn)了M1型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，并提高了相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了其免疫調(diào)節(jié)作用。HIF-1α免疫熒光染色結(jié)果表明MCM有效緩解了組織缺氧。這些結(jié)果表明，MCM通過(guò)改善缺氧和刺激免疫反應(yīng)，有效減輕了體內(nèi)感染。

MCM的體內(nèi)抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)作用

8、MCM促進(jìn)體內(nèi)成骨和血管生成在一項(xiàng)研究中，使用細(xì)菌感染的骨缺損模型評(píng)估了多孔碳基質(zhì)（MCM）的成骨和血管生成能力。實(shí)驗(yàn)中，大鼠股骨髁制造了圓形缺損并感染S. aureus。通過(guò)激光照射（NIR）和紅外溫度監(jiān)測(cè)，MCM組的溫度可升至50°C以上并維持5分鐘。21天后，MCM處理的大鼠顯示出較輕的感染和炎癥跡象，且組織中殘留細(xì)菌較少。MCM治療顯著促進(jìn)了股骨髁的膠原沉積和新骨形成，同時(shí)減少了炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。微型CT成像顯示，MCM結(jié)合光熱療法能顯著促進(jìn)骨缺損處的新骨形成。免疫熒光染色顯示，MCM治療增強(qiáng)了血管再生。此外，MCM顯示出良好的生物相容性，對(duì)大鼠主要器官無(wú)顯著損害。

MCM在體內(nèi)的成骨和血管生成特性

小結(jié)：

在這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)提出了一種通過(guò)逆轉(zhuǎn)缺氧微環(huán)境來(lái)增強(qiáng)細(xì)菌銅凋亡樣細(xì)胞死亡的策略。團(tuán)隊(duì)將多種治療功能（包括重新激活受抑制的免疫反應(yīng)以及促進(jìn)成骨和血管生成）集成到單個(gè)納米平臺(tái)，即負(fù)載MnO 2的銅金屬有機(jī)框架（MCM）中。負(fù)載的MnO2通過(guò)生物膜內(nèi)的H2O2反應(yīng)催化O2產(chǎn)生。補(bǔ)充O2 而銅、細(xì)菌呼吸從糖溶轉(zhuǎn)變?yōu)楹醚鹾粑?隨之而來(lái)的是細(xì)胞內(nèi)銅濃度的增加和二氫脂酰胺-乙?；D(zhuǎn)移酶(DLAT)的減少,最終導(dǎo)致加強(qiáng)的銅中毒樣細(xì)胞死亡。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了MCM和光熱療法聯(lián)合根除生物膜的有效性。樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在氧氣供應(yīng)后的再激活也得到了證實(shí)，缺氧和銅營(yíng)養(yǎng)的緩解促進(jìn)了感染清除后的成骨和血管生成。團(tuán)隊(duì)重塑細(xì)菌代謝以增強(qiáng)銅裂樣細(xì)胞死亡的策略在綜合改善感染表現(xiàn)出顯著的臨床應(yīng)用潛力。

文末補(bǔ)充

小編仔細(xì)查閱了多方資料，發(fā)現(xiàn)在銅死亡領(lǐng)域，近10年發(fā)表的文章數(shù)量相對(duì)較少，來(lái)自四個(gè)國(guó)家的116家機(jī)構(gòu)共發(fā)表了109篇文章。中國(guó)和美國(guó)在四種不同類型的癌癥細(xì)胞死亡方面的論文數(shù)量均位居前兩位，遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家。中南大學(xué)在鐵死亡、細(xì)胞焦亡、銅死亡領(lǐng)域發(fā)表論文數(shù)量排名第一，在壞死性凋亡領(lǐng)域引用次數(shù)排名第一。廣州醫(yī)科大學(xué)在鐵死亡領(lǐng)域的引用次數(shù)排名第一。中國(guó)科學(xué)院在細(xì)胞焦亡領(lǐng)域引用次數(shù)排名第一，看來(lái)銅死亡這一話題還是片藍(lán)海呀！

主營(yíng)項(xiàng)目

1. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

動(dòng)物飼養(yǎng)、疾病造模、行為學(xué)檢測(cè)、心功能、無(wú)創(chuàng)血壓、血常規(guī)、全自動(dòng)生化檢測(cè)等

2. 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

CCK8/MTT、原代細(xì)胞分離、流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕、侵襲、遷移、EDU染色、轉(zhuǎn)染、穩(wěn)定株

3. 分子生物學(xué)

PCR檢測(cè)、熒光定量PCR、絕對(duì)定量PCR、端粒酶長(zhǎng)度、pull down、雙熒光素酶、SSR、SNP檢測(cè)等

4. 蛋白實(shí)驗(yàn)

WB、Co-IP、酵母雙雜

5. 病理實(shí)驗(yàn)

HE染色、免疫組學(xué)、電鏡

6. 生理生化實(shí)驗(yàn)

肝腎功能、抗氧化、免疫反應(yīng)等生理免疫指標(biāo);動(dòng)植物營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、微量元素、重金屬、酶活等。

7. 多組學(xué)實(shí)驗(yàn)

基因組、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白組、代謝組、微生物多樣性、宏基因組、生信分析

8. 整體課題實(shí)驗(yàn)

方案設(shè)計(jì)、整體實(shí)驗(yàn)交付、標(biāo)書(shū)寫(xiě)作、論文潤(rùn)色、協(xié)助投稿

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